索拉非尼和伊立替康联合治疗儿童实体瘤患者的剂量递增研究

纳入标准：

• 年龄：>=2 岁且<22 岁。

  • 诊断：实体瘤，可能包括但不限于横纹肌肉瘤和其他软组织肉瘤、尤文氏肉瘤家族肿瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝肿瘤、生殖细胞肿瘤和脑肿瘤。
  • 可测量/可评估的疾病：患者必须患有可测量或可评估的疾病。
  • 治疗方案：

• 患者的癌症必须在一线治疗后复发或没有反应，并且不能有其他可能的治疗选择。 治愈性疗法可包括手术、放射疗法、化学疗法或这些方式的任何组合。

  • 预先治疗：

• 在参加本研究之前，患者必须已从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全康复。
• 对患者在研究登记前可能接受的既往化疗方案的数量没有限制。
• 骨髓抑制性化疗：所有骨髓抑制性抗癌药物的最后一剂必须在研究开始前至少 3 周。
• 免疫疗法：最后一剂免疫疗法（单克隆抗体或疫苗）必须至少在进入研究前 4 周。
• 生物制剂（抗癌剂）：用于治疗患者癌症的所有生物制剂（如类视黄醇或酪氨酸激酶抑制剂）的最后剂量必须在研究开始前至少 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 必须与学习主席讨论此间隔的持续时间。
• 研究性抗癌剂：所有研究性药物的最后一剂必须在研究开始前至少 30 天。
• 放射治疗：对超过 25% 的含有骨髓的骨骼（骨盆、脊柱、颅骨）进行的最后一次放射治疗必须在研究开始前至少 4 周。 所有其他局部姑息性（有限端口）辐射的最后一剂必须在研究开始前至少 2 周。
• 干细胞移植。 自体干细胞移植后至少 2 个月或同种异体移植后至少 3 个月，并且从毒性中恢复，没有移植物抗宿主病的证据。
• 既往喜树碱：既往接受伊立替康作为一线治疗或辅助治疗的患者如果未出现严重毒性（定义为 4 级非血液学毒性或未能在 6 周内从任何非血液学或血液学毒性中恢复），则符合资格接受药物）可能、可能或肯定与药物有关，并且他们在接受药物期间没有经历肿瘤进展。 之前接受拓扑替康治疗的患者符合条件。

• 生长因子。 最后一剂集落刺激因子，如非格司亭、沙格司亭和促红细胞生成素，必须至少在研究开始前 1 周，最后一剂长效集落刺激因子，如培非格司亭，必须至少在研究开始前 2 周学习入门。

  • 同步治疗：

• 不允许使用其他抗癌疗法（化学疗法、生物疗法、放射疗法）。

  • 性能状态：

• > 10 岁的患者必须具有 >= 50% 的 Karnofsky 性能水平，<= 10 岁的儿童必须具有 >= 50% 的 Lansky 性能水平。

• 由于瘫痪或运动无力而无法行走，但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动，以用于计算表现评分。

  • 血液学功能：

• >=750/mcL 的外周血绝对中性粒细胞计数 (ANC)

• 血小板计数 >=75,000/mcL 未给予血小板

  • 肝功能：

• 总胆红素必须是性别

• SGPT (ALT) 必须是 - 血清白蛋白 >/= 2 g/dL

  • 肾功能：年龄调整后血清肌酐正常（见下表）或肌酐清除率 >=60 mL/min/1.73 平方米。 年龄 最大血清肌酐（年）（mg/dl） 男性 女性 2 岁以下 6 岁 0.8 0.8 6 岁以下 10 岁 1 1 10 岁以下 13 岁 1.2 1.2 13 岁以下 16 岁 1.5 1.4 大于或等于等于 16 岁 1.7 1.4 本表中的阈值肌酐值源自用于估算 GFR 的 Schwartz 公式（Schwartz 等人， J Peds 106:522, 1985) 利用 CDC 发布的儿童身长和身高数据。
  • 适当的肺功能：定义为在休息时无呼吸困难，无运动不耐受，如果有临床指征（咳嗽等），室内空气中的脉搏血氧饱和度 >94%。
  • 血清淀粉酶和脂肪酶正常
  • PT 和 PTT <= 年龄正常上限的 1.5 倍（包括接受预防性抗凝治疗的患者）。 允许如下所述的预防性抗凝：
  • PT-INR <= 1.5 x ULN 的低剂量华法林。 对于接受华法林的受试者，应在开始试验药物之前测量 PT-INR，并且应至少每周监测一次，或按照当地护理标准进行监测，直至其稳定。
  • 低剂量阿司匹林（<= 100 毫克/天）。
  • 预防剂量的肝素。
  • 血压 (BP) <= 年龄、身高和性别的第 95 个百分位数，并且未接受抗高血压药物治疗或抗高血压药物控制良好 1 周。 血压将记录为间隔至少 2 分钟的 2 次测量的平均值。 如果第二个值与第一个值相差超过 5 mmHg，则应每 2 分钟继续测量一次，直到达到稳定值。 记录值应为最后两次测量值的平均值。 最好在带适当尺寸袖带的右臂上测量血压，在休息 3 分钟后以坐姿测量。 超过第 95 个百分位数的示波血压测量值应通过听诊确认。
  • 节育：将需要有生育或育儿潜力的患者，并且必须愿意在接受本研究治疗时使用医学上可接受的节育形式，包括禁欲。

排除标准：

• 具有临床意义的无关全身性疾病，例如严重感染、肝、肾或其他器官功能障碍，根据首席或副研究者的判断，这些疾病会损害患者耐受本试验中使用的药物的能力或可能干扰研究程序或结果。

  • 已知存在轴内转移性中枢神经系统病变的患者。
  • 由于索拉非尼和伊立替康对发育中的胎儿或哺乳期儿童的潜在有害影响，孕妇或哺乳期女性被排除在外。
  • 目前正在接受其他抗癌药物或放射治疗的患者。
  • 目前正在接受其他研究药物的患者。
  • 先前使用含索拉非尼的方案进行治疗。
  • 无法吞咽药片。
  • 出血素质和/或治疗性抗凝药物的证据。
  • 已知患有吉尔伯特综合征的患者。
  • 服用细胞色素 P450 酶诱导抗癫痫药（苯妥英、卡马西平、苯巴比妥）、利福平、红霉素、阿奇霉素、唑类抗真菌药、葡萄果汁或圣约翰草的患者。 患者必须在参加试验前至少 7 天停用这些药物。
  • 患有基线高血压（>=年龄、身高和性别的第 95 个 BP 百分位）且未接受抗高血压药物控制的患者。
  • 吸收不良综合征患者。
  • 已知患有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或目前慢性或活动性乙型或丙型肝炎感染的患者。
  • 严重的伤口不愈合、溃疡或骨折患者。
  • 在过去 6 个月内发生过血栓或栓塞事件（例如脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作）的患者。
  • 需要抗心律失常治疗的心室性心律失常、不稳定型心绞痛（静息时心绞痛症状）或新发心绞痛（最近 3 个月内开始）或最近 6 个月内发生心肌梗塞的患者
  • 在研究入组后 4 周内接受过大手术、开放式活检或重大外伤的患者。
  • 已知或疑似对该试验过程中给予的任何药物过敏的患者。