Phase-2-Studie mit neoadjuvantem Vemurafenib bei Melanompatienten mit unbehandelten Hirnmetastasen

Dies ist eine einarmige Phase-II-Studie. Nach Feststellung der Eignung, einschließlich mindestens einer Läsion, die für eine sofortige stereotaktische Radiochirurgie (SRS) oder chirurgische Resektion basierend auf Größe oder Lokalisation ODER mehr als vier Läsionen nicht geeignet ist, beginnen die Patienten die Therapie mit Vemurafenib in einer kontinuierlichen Dosierung von 960 mg p.o. BID. Alle Läsionen, die als notwendig erachtet werden und für eine dringende lokale Therapie geeignet sind, werden vor Beginn der Behandlung mit Vemurafenib behandelt, vorausgesetzt, die Patienten haben mindestens eine unbehandelte auswertbare Läsion.

Nach 4 Wochen Vemurafenib-Therapie wird ein MRT des Gehirns angefertigt. Wenn die ZNS-Indexläsion(en) stabil sind oder schrumpfen, werden weitere 4 Wochen Vemurafenib verabreicht, mit dem Ziel, nach 8 Wochen eine definitive lokale Therapie bereitzustellen. Wenn nach 4 Wochen eine Läsion wächst, können die PIs je nach Größe und Bedenken hinsichtlich der Symptomentwicklung entweder Vemurafenib für weitere 4 Wochen fortsetzen oder nach 4 Wochen eine definitive lokale oder regionale Therapie in Form einer Operation, Laser Induced Thermal, durchführen Therapie (LITT), stereotaktische Radiochirurgie (SRS) oder Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT). Wenn eine Läsion zu irgendeinem Zeitpunkt symptomatisch wird, kann eine lokale Therapie verabreicht werden, und der Patient kann in der Studie bleiben, vorausgesetzt, es gibt eine zusätzliche unbehandelte Hirnmetastase. Wenn der Patient LITT erhält oder sich einer chirurgischen Resektion unterzieht, werden Biopsieproben zur Messung der Vemurafenib-Spiegel im Tumor und im normalen Hirnparenchym an den Sponsor gesendet. Die Spiegel von pERK als Surrogat für die Vemurafenib-Aktivität werden in Tumorproben gemessen. Vemurafenib wird am Morgen der Bestrahlung ausgesetzt und am nächsten Tag wieder aufgenommen. Die Vemurafenib-Dosierung wird nicht für Operationen ausgesetzt.

Alle Patienten werden gebeten, sich nach 4 Wochen Vemurafenib-Therapie einer Lumbalpunktion zu unterziehen. Das nächste MRT des Gehirns wird in Woche 8 und dann alle 8 Wochen zusammen mit Körper-CT oder PET/CT-Scans durchgeführt.

Wenn ein Patient bei den meisten ZNS-Läsionen eine allgemeine Schrumpfung oder stabile Erkrankung aufweist, sich aber eine einzelne zerebrale Metastase vergrößert, kann bei Bedarf jederzeit eine lokale Therapie durchgeführt werden. Die Patienten werden mit Vemurafenib fortfahren, bis sie eine allgemeine Krankheitsprogression entweder in ihren ZNS-Läsionen oder in ihren systemischen Metastasen haben, wie durch modifizierte MacDonald-Kriterien (für zerebrale Läsionen) oder RECIST-Kriterien (für systemische Erkrankungen) bestimmt, Toxizitäten, die ausschließen Fortsetzen des Studienmedikaments, Abbruch der Studie, Entwicklung einer anderen schweren Krankheit, neurologische oder systemische Komplikationen nach lokaler Therapie einer Läsion, Beendigung der Studie oder Tod. Dosisreduktionen aufgrund von Toxizitäten sind zulässig.