Fase 2-studie van neoadjuvant vemurafenib bij melanoompatiënten met onbehandelde hersenmetastasen

Dit is een fase II eenarmige studie. Nadat is vastgesteld of de patiënt in aanmerking komt, inclusief ten minste één laesie die niet vatbaar is voor onmiddellijke stereotactische radiochirurgie (SRS) of chirurgische resectie op basis van grootte of locatie OF meer dan vier laesies, zullen patiënten beginnen met de behandeling met vemurafenib in een continue dosering van 960 mg PO BID. Alle laesies waarvan wordt aangenomen dat ze urgente lokale therapie nodig hebben en die vatbaar zijn voor urgente lokale therapie, zullen worden behandeld voordat met vemurafenib wordt begonnen, op voorwaarde dat patiënten ten minste één onbehandelde evalueerbare laesie hebben.

Een MRI van de hersenen zal worden verkregen na 4 weken behandeling met vemurafenib. Als de CZS-indexlaesie(s) stabiel is of krimpt, wordt er nog 4 weken vemurafenib gegeven met als doel om na 8 weken definitieve lokale therapie te geven. Als er na 4 weken een laesie groeit, kunnen de PI's, afhankelijk van de grootte en de bezorgdheid over de evolutie van de symptomen, ofwel doorgaan met vemurafenib gedurende 4 extra weken of definitieve lokale of regionale therapie geven na 4 weken in de vorm van een operatie, Laser Induced Thermal Therapie (LITT), Stereotactische Radiochirurgie (SRS) of Whole Brain Radiation Therapy (WBRT). Als een laesie op enig moment symptomatisch wordt, kan lokale therapie worden toegediend en kan de patiënt in studie blijven, op voorwaarde dat er nog een onbehandelde hersenmetastase is. Als de patiënt LITT krijgt of een chirurgische resectie ondergaat, worden biopsiemonsters naar de sponsor gestuurd voor meting van vemurafenib-spiegels in tumor- en normaal hersenparenchym. Niveaus van pERK, als surrogaat voor vemurafenib-activiteit, zullen worden gemeten in tumormonsters. Vemurafenib wordt gehouden op de ochtend van de bestraling en wordt de volgende dag opnieuw gestart. De dosering van vemurafenib wordt niet aangehouden voor een operatie.

Alle patiënten zullen worden gevraagd om een ​​lumbaalpunctie te ondergaan na 4 weken behandeling met vemurafenib. De volgende MRI van de hersenen zal worden verkregen in week 8 en vervolgens elke 8 weken, samen met CT- of PET/CT-scans van het lichaam.

Als een patiënt algehele inkrimping of stabiele ziekte heeft in de meeste CZS-laesie(s), maar als een individuele cerebrale metastasen groter worden, kan indien nodig op elk moment lokale therapie worden uitgevoerd. Patiënten zullen vemurafenib blijven gebruiken tot ze algehele ziekteprogressie hebben in hun CZS-laesie(s) of in hun systemische metastasen, zoals bepaald door gewijzigde MacDonald-criteria (voor cerebrale laesie(s)) of RECIST-criteria (voor systemische ziekte), toxiciteiten die voortzetting van het onderzoeksgeneesmiddel, terugtrekking uit de studie, ontwikkeling van andere ernstige ziekten, neurologische of systemische complicaties na lokale therapie voor een laesie, beëindiging van de studie of overlijden. Dosisverlagingen voor toxiciteiten zijn toegestaan.