Estudio de fase 2 de vemurafenib neoadyuvante en pacientes con melanoma con metástasis cerebrales no tratadas

Este es un estudio de fase II de un solo brazo. Después de establecer la elegibilidad, incluida al menos una lesión que no es susceptible de radiocirugía estereotáctica inmediata (SRS) o resección quirúrgica según el tamaño o la ubicación O más de cuatro lesiones, los pacientes comenzarán la terapia con vemurafenib en dosis continua de 960 mg PO BID. Todas las lesiones que se consideren necesarias y susceptibles de terapia local urgente se tratarán antes de iniciar el tratamiento con vemurafenib, siempre que los pacientes tengan al menos una lesión evaluable sin tratar.

Se obtendrá una resonancia magnética del cerebro después de 4 semanas de terapia con vemurafenib. Si las lesiones índice del SNC son estables o se reducen, se administrarán 4 semanas adicionales de vemurafenib con el objetivo de proporcionar una terapia local definitiva a las 8 semanas. Si alguna lesión está creciendo después de 4 semanas, según el tamaño y la preocupación por la evolución de los síntomas, los IP pueden continuar con vemurafenib durante 4 semanas adicionales o proporcionar una terapia local o regional definitiva en la marca de 4 semanas en forma de cirugía, tratamiento térmico inducido por láser. (LITT), radiocirugía estereotáctica (SRS) o radioterapia para todo el cerebro (WBRT). Si una lesión se vuelve sintomática en cualquier momento, se puede administrar terapia local y el paciente puede permanecer en estudio siempre que haya una metástasis cerebral adicional no tratada. Si el paciente recibe LITT o se somete a una resección quirúrgica, se enviarán muestras de biopsia al patrocinador para medir los niveles de vemurafenib en el tumor y el parénquima cerebral normal. Los niveles de pERK, como sustituto de la actividad de vemurafenib, se medirán en muestras de tumores. Vemurafenib se llevará a cabo en la mañana de la radiación y se reiniciará al día siguiente. La dosificación de vemurafenib no se retendrá para la cirugía.

A todos los pacientes se les solicitará una punción lumbar después de 4 semanas de terapia con vemurafenib. La próxima resonancia magnética del cerebro se obtendrá en la semana 8 y luego cada 8 semanas, junto con tomografías computarizadas o PET/CT del cuerpo.

Si un paciente tiene una reducción general o una enfermedad estable en la mayoría de las lesiones del SNC, pero si una metástasis cerebral individual aumenta de tamaño, se puede realizar una terapia local en el estudio en cualquier momento si es necesario. Los pacientes continuarán con vemurafenib hasta que tengan una progresión general de la enfermedad en sus lesiones del SNC o en sus metástasis sistémicas según lo determinen los criterios modificados de MacDonald (para lesiones cerebrales) o los criterios RECIST (para enfermedades sistémicas), toxicidades que excluyen continuación del fármaco del estudio, retiro del estudio, desarrollo de otra enfermedad grave, complicaciones neurológicas o sistémicas después de la terapia local de cualquier lesión, finalización del estudio o muerte. Se permitirán reducciones de dosis por toxicidades.