Phase-II-Studie zum optimalen Schema der Verabreichung von Pazopanib bei Schilddrüsenkarzinom

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre alt,
• Histologisch bestätigte Diagnose eines differenzierten Schilddrüsenkrebses (papillär, follikulär und schlecht differenziert)
• Archivierte Tumorprobe verfügbar. Es wird allen Probanden zur Biomarkeranalyse vor und/oder während der Studienbehandlung zur Verfügung gestellt.
• Die Patienten müssen mit therapeutischem RAI behandelt worden sein. Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige Behandlung mit entweder 1 Chemotherapielinie und/oder bis zu 1 Tyrosinkinase-Inhibitor erhalten,

• Resistenz gegen therapeutisches Radiojod (RAI) (für DTC), nachgewiesen durch mindestens einen der folgenden Punkte:

  • Fehlende Jodaufnahme in mindestens einer Zielläsion bei einem Scan mit radioaktivem Jod nach der Therapie,
  • Vorhandensein einer Zielläsion nach einer kumulativen Radiojodaktivität von mindestens 600 mCi,
  • Patienten mit Aufnahme, die innerhalb der letzten 12 Monate eine RAI-Behandlung von mindestens 100 mCi erhalten haben und eine Krankheitsprogression aufweisen,
• Dokumentierter Verlauf gemäß RECIST 1.1 basierend auf 2 aufeinanderfolgenden Bildgebungen, die innerhalb der letzten 12 Monate durchgeführt wurden,
• Messbare Erkrankung nach RECIST Version 1.1,
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1,
• Angemessene Funktion des Organsystems definiert als:

Hämatologie:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 Gi/L
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl (5,6 µM) (Transfusion ist innerhalb von 7 Tagen nach Screening-Beurteilung nicht erlaubt)
• Blutplättchen ≥ 100 Gi/l
• Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,2 x ULN oder International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,2 Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, sind geeignet, wenn ihre INR stabil ist und innerhalb des empfohlenen Bereichs für das gewünschte Ziel der Antikoagulation liegt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,2 x ULN

Elektrolyte :

- Kalium im normalen Bereich.

Leber :

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Alanin-Aminotransferase (ALAT) und Aspartat-Aminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN Eine gleichzeitige Erhöhung von Bilirubin und ASAT/ALAT über 1,0 x ULN ist nicht zulässig

Nieren :

• Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (133 µM) oder wenn Serum-Kreatinin > 1,5 mg/dl, berechnete Kreatinin-Clearance (ClCR) ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Formel oder MDRD-Formel für Patienten über 65 Jahre)

• Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPC) < 1; Wenn das UPC-Verhältnis ≥ 1 ist, muss ein 24-Stunden-Urin-Protein bewertet werden. Die Probanden müssen einen Proteinwert im 24-Stunden-Urin von < 1 Gramm haben, um geeignet zu sein. Die Verwendung eines Urinteststreifens zur Beurteilung der Nierenfunktion ist nicht akzeptabel

  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Pazopanib-Dosis ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen. Sie müssen bereit sein, während der Studie und bis zu 7 Tage nach der letzten Verabreichung von Pazopanib wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
  • Dem französischen Sozialversicherungssystem angeschlossen.
  • Die Probanden müssen vor der Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens oder einer Bewertung eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und bereit sein, sich an die Behandlung und Nachsorge zu halten.

Hinweis: Verfahren, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Behandlung des Probanden durchgeführt werden (z. B. Blutbild, bildgebende Untersuchungen wie Knochenscan) und vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung erhalten werden, können für Screening- oder Basislinienzwecke verwendet werden, vorausgesetzt, diese Verfahren werden wie in angegeben durchgeführt Protokoll,

Ausschlusskriterien:

• Andere histologische Subtypen von Schilddrüsentumoren wie medulläres Karzinom, anaplastisches Karzinom, Lymphom oder Sarkom,
• Vorbehandlung mit Pazopanib,
• Frühere Malignität, Probanden, die eine andere Malignität hatten und seit 5 Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit einer Vorgeschichte eines vollständig resezierten nicht-melanomatösen Hautkarzinoms oder eines erfolgreich behandelten In-situ-Karzinoms sind teilnahmeberechtigt
• Symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die Steroide oder enzyminduzierende Antikonvulsiva innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme erfordern oder erfordert haben,

• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Aktive Magengeschwüre,
  • Bekannte intraluminale metastatische Läsion mit Blutungsrisiko,
  • Entzündliche Darmerkrankungen (z. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere gastrointestinale Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko,
  • Anamnese einer Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder eines intraabdominalen Abszesses innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung,

• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Resorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Malabsorptionssyndrom,
  • Größere Resektion des Magens oder Dünndarms,
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 msec (Korrekturmethode nach der Methode von Bazett),

• Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate:

  • Herzangioplastie oder Stenting,
  • Herzinfarkt,
  • Instabile Angina,
  • Koronararterien-Bypass-Operation,
  • symptomatische periphere Gefäßerkrankung,
  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, wie von der New York Heart Association (NYHA) definiert,
  • Zerebrovaskulärer Unfall einschließlich transienter ischämischer Attacke (TIA), Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT), Patienten mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt,
• Schlecht kontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg), wie in Abschnitt 7.2 „Studienanforderungen“ dieses Protokolls beschrieben. Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig. Mindestens einen Tag nach Beginn oder Anpassung der antihypertensiven Medikation muss der Blutdruck (BD) dreimal im Abstand von etwa 2 Minuten neu bestimmt werden. Diese drei Werte sollten gemittelt werden, um den mittleren diastolischen Blutdruck und den mittleren systolischen Blutdruck zu erhalten. Das mittlere SBP / DBP-Verhältnis muss < 140/90 mmHg (ODER 150/90 mmHg, wenn dieses Kriterium vom Koordinierungszentrum genehmigt wird) betragen, um förderfähig zu sein.
• Größere Operation oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats und/oder Vorhandensein von nicht heilenden Wunden, Frakturen oder Geschwüren (Eingriffe wie die Platzierung eines Katheters gelten nicht als größere Operation),
• Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese,

• Bekannte endobronchiale Läsionen und/oder Läsionen, die große Lungengefäße infiltrieren, die das Risiko einer Lungenblutung erhöhen, Läsionen, die große Lungengefäße infiltrieren (angrenzender Tumor und Gefäße) sind ausgeschlossen; Das Vorhandensein eines Tumors, der die Gefäße berührt, aber nicht infiltriert (angrenzt), ist akzeptabel (CT mit Kontrastmittel wird dringend empfohlen, um solche Läsionen zu beurteilen).

  • Große hervorstehende endobronchiale Läsionen in den Haupt- oder Lappenbronchien sind ausgeschlossen; Endobronchiale Läsionen in den segmentierten Bronchien sind jedoch zulässig.
  • Läsionen, die die Haupt- oder Lappenbronchien extensiv infiltrieren, sind ausgeschlossen; kleinere Infiltrationen in die Wand der Bronchien sind jedoch zulässig.
• Hämoptysen innerhalb der letzten 8 Wochen vor Einschluss,
• Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie auf Arzneimittel,

• Behandlung mit einer der folgenden Krebstherapien:

  • Strahlentherapie, Operation oder Tumorembolisation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Pazopanib-Dosis (eine analgetische Strahlentherapie ist zulässig, wenn das Bestrahlungsfeld keine potenzielle Zielläsion für die Tumorbeurteilung umfasst),
  • Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Prüftherapie oder Hormontherapie innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten eines Arzneimittels (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis von Pazopanib,
• Verabreichung eines anderen onkologischen Arzneimittels oder eines nicht-onkologischen Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung oder geplanter Verabreichung während der Studienteilnahme,
• Unfähig oder nicht bereit, die Verwendung verbotener Medikamente, die in Abschnitt 6.2.4.c „Verbotene Medikamente“ aufgeführt sind, für mindestens 14 Tage oder fünf Halbwertszeiten eines Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer des Studiums,
• Jede anhaltende Toxizität aus einer vorherigen Krebstherapie, die > Grad 1 ist und/oder deren Schweregrad fortschreitet (gemäß NCI-CTC AE v4.0), außer Alopezie,
• Jeder schwerwiegende und/oder instabile, bereits bestehende medizinische, psychiatrische oder andere Zustand, der die Sicherheit des Probanden, die Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnte.