Estudio Fase II del Esquema Óptimo de Administración de Pazopanib en Carcinoma de Tiroides

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años,
• Diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de tiroides diferenciado (papilar, folicular y pobremente diferenciado)
• Muestra de tumor de archivo disponible. Se proporcionará para todos los sujetos, para el análisis de biomarcadores antes y/o durante el tratamiento del estudio.
• Los pacientes deben haber sido tratados con RAI terapéutico. Los pacientes pueden haber recibido tratamiento previo con 1 línea de quimioterapia y/o hasta 1 inhibidor de la tirosina quinasa,

• Resistencia al yodo radiactivo terapéutico (RAI) (para DTC) demostrada al menos por uno de los siguientes:

  • Ausencia de captación de yodo en al menos una lesión diana en una gammagrafía con yodo radiactivo posterior a la terapia,
  • Presencia de una lesión diana después de una actividad de yodo radiactivo acumulada de al menos 600 mCi,
  • Paciente con captación que tiene tratamiento RAI de al menos 100 mCi en los últimos 12 meses y tiene progresión de la enfermedad,
• Progresión documentada según RECIST 1.1 basada en 2 imágenes consecutivas realizadas en los últimos 12 meses,
• Enfermedad medible según RECIST versión 1.1,
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1,
• Función adecuada del sistema de órganos definida como la siguiente:

Hematología:

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 Gi/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,6 µM) (no se permite la transfusión dentro de los 7 días posteriores a las evaluaciones de detección)
• Plaquetas ≥ 100 Gi/L
• Tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,2 x ULN o índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,2 Los sujetos que reciben terapia anticoagulante son elegibles si su INR es estable y está dentro del rango recomendado para el objetivo deseado de anticoagulación
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,2 x LSN

Electrolitos:

- Potasio dentro de los rangos normales.

hepático:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
• Alanina aminotransferasa (ALAT) y aspartato aminotransferasa (ASAT) ≤ 2,5 x ULN No se permite una elevación concomitante de bilirrubina y ASAT/ALAT por encima de 1,0 x ULN

riñones:

• Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL (133 µM) o si creatinina sérica > 1,5 mg/dL, aclaramiento de creatinina calculado (ClCR) ≥ 50 mL/min (fórmula de Cockcroft o fórmula MDRD para pacientes mayores de 65 años)

• Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC) < 1; Si el índice UPC es ≥ 1, entonces se debe evaluar la proteína en la orina de 24 horas. Los sujetos deben tener un valor de proteína en orina de 24 horas < 1 gramo para ser elegibles. El uso de tira reactiva de orina para la evaluación de la función renal no es aceptable.

  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de pazopanib. Deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y hasta 7 días después de la última administración de pazopanib.
  • Afiliado al sistema de seguridad social francés.
  • Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento o evaluación específicos del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento.

Nota: Los procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del sujeto (p. ej., hemograma, estudio de imágenes como la gammagrafía ósea) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado pueden utilizarse con fines de detección o de referencia, siempre que estos procedimientos se realicen como se especifica en el protocolo,

Criterio de exclusión:

• Otros subtipos histológicos de tumores tiroideos como carcinoma medular, carcinoma anaplásico, linfoma o sarcoma,
• Tratamiento previo con pazopanib,
• Neoplasia maligna previa, los sujetos que han tenido otra neoplasia maligna y han estado libres de enfermedad durante 5 años, o los sujetos con antecedentes de carcinoma de piel no melanomatoso resecado por completo o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles
• Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) que requieren o han requerido esteroides o anticonvulsivos inductores de enzimas dentro de las 4 semanas antes de la inclusión.

• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • enfermedad de úlcera péptica activa,
  • Lesión metastásica intraluminal conocida con riesgo de sangrado,
  • Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación,
  • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción del producto en investigación, incluidas, entre otras:

  • síndrome de malabsorción,
  • Resección mayor del estómago o del intestino delgado,
• Intervalo QT corregido (QTc) > 480 mseg (método de corrección según el método de Bazett),

• Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

  • Angioplastia cardíaca o colocación de stent,
  • Infarto de miocardio,
  • angina inestable,
  • Cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria,
  • Enfermedad vascular periférica sintomática,
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA),
  • Accidente cerebrovascular que incluye ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada. Son elegibles los sujetos con TVP reciente que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas.
• Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg) como se describe en la sección 7.2 "Requisitos del estudio" de este protocolo. Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio. Al menos un día después de iniciar o ajustar la medicación antihipertensiva, se debe volver a evaluar la presión arterial (PA) tres veces a intervalos de aproximadamente 2 minutos. Estos tres valores deben promediarse para obtener la presión arterial diastólica media y la presión arterial sistólica media. El cociente PAS/PAD medio debe ser <140/90 mmHg (O 150/90 mmHg, si este criterio es aprobado por el centro de coordinación) para ser elegible.
• Cirugía mayor o trauma dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza (procedimientos como la colocación de un catéter no se consideran cirugía mayor),
• Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica,

• Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los vasos pulmonares principales que aumentan el riesgo de hemorragia pulmonar. Se excluyen las lesiones que infiltran los vasos pulmonares principales (tumor y vasos contiguos); sin embargo, la presencia de un tumor que está tocando, pero no infiltrando (colindando) con los vasos es aceptable (se recomienda encarecidamente una TC con contraste para evaluar tales lesiones).

  • Se excluyen las lesiones endobronquiales grandes que sobresalen en los bronquios principales o lobulares; sin embargo, se permiten lesiones endobronquiales en los bronquios segmentados.
  • Se excluyen las lesiones que infiltran extensamente los bronquios principales o lobulares; sin embargo, se permiten infiltraciones menores en la pared de los bronquios.
• Hemoptisis en las últimas 8 semanas antes de la inclusión,
• Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o idiosincrasia al fármaco,

• Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias contra el cáncer:

  • radioterapia, cirugía o embolización tumoral dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de pazopanib (la radioterapia analgésica está permitida si el campo de radiación no incluye una posible lesión diana para las evaluaciones tumorales),
  • quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de investigación o terapia hormonal dentro de los 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de pazopanib,
• Administración de otro fármaco oncológico o cualquier fármaco en investigación no oncológico dentro de los 30 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio, o que se planifique administrar durante la participación en el estudio,
• No poder o no querer interrumpir el uso de los medicamentos prohibidos enumerados en la Sección 6.2.4.c "Medicamentos prohibidos" durante al menos 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y para el duración del estudio,
• Cualquier toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea > Grado 1 y/o que esté progresando en severidad (según NCI-CTC AE v4.0), excepto alopecia,
• Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.