Estudo de Fase II do Esquema Ótimo de Administração de Pazopanibe em Carcinoma de Tireóide

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos,
• Diagnóstico confirmado histologicamente de câncer diferenciado de tireoide (papilar, folicular e pouco diferenciado)
• Amostra de tumor de arquivo disponível. Será fornecido para todos os indivíduos, para análise de biomarcador antes e/ou durante o tratamento do estudo.
• Os pacientes devem ter sido tratados com RAI terapêutico. Os pacientes podem ter recebido tratamento anterior com 1 linha de quimioterapia e/ou até 1 inibidor de tirosina quinase,

• Resistência ao radioiodo terapêutico (RAI) (para DTC) conforme demonstrado pelo menos por um dos seguintes:

  • Ausência de captação de iodo em pelo menos uma lesão-alvo em uma varredura de iodo radioativo pós-terapia,
  • Presença de uma lesão-alvo após uma atividade cumulativa de radioiodo de pelo menos 600 mCi,
  • Paciente com captação que fez tratamento com RAI de pelo menos 100 mCi nos últimos 12 meses e tem progressão da doença,
• Progressão documentada de acordo com RECIST 1.1 com base em 2 imagens consecutivas realizadas nos últimos 12 meses,
• Doença mensurável de acordo com RECIST versão 1.1,
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1,
• Função adequada do sistema de órgãos definida como o seguinte:

Hematologia:

• Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 Gi/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,6µM) (a transfusão não é permitida dentro de 7 dias após as avaliações de triagem)
• Plaquetas ≥ 100 Gi/L
• Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,2 x LSN ou Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,2 Indivíduos recebendo terapia anticoagulante são elegíveis se seu INR estiver estável e dentro do intervalo recomendado para o alvo desejado de anticoagulação
• Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,2 x LSN

Eletrólitos:

- Potássio dentro dos limites normais.

Hepático:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
• Alanina AminoTansferase (ALAT) e Aspartato AminoTransferase (ASAT) ≤ 2,5 x LSN Elevação concomitante de bilirrubina e ASAT/ALAT acima de 1,0xULN não é permitida

Renais:

• Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL (133µM) ou se creatinina sérica > 1,5 mg/dL, depuração de creatinina calculada (ClCR) ≥ 50 mL/min (fórmula de Cockcroft ou fórmula MDRD para pacientes com mais de 65 anos)

• Proteína de Urina para Proporção de Creatinina (UPC) < 1; Se a relação UPC ≥ 1, então uma proteína na urina de 24 horas deve ser avaliada. Os indivíduos devem ter um valor de proteína na urina de 24 horas < 1 grama para serem elegíveis O uso de vareta de urina para avaliação da função renal não é aceitável

  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo no prazo de 7 dias após a primeira dose de pazopanib. Eles devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e até 7 dias após a última administração de pazopanibe.
  • Inscrito no sistema de segurança social francês.
  • Os sujeitos devem fornecer consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento ou avaliação específica do estudo e devem estar dispostos a cumprir o tratamento e acompanhamento.

Observação: Os procedimentos realizados como parte do manejo clínico de rotina do sujeito (por exemplo, hemograma, estudo de imagem, como cintilografia óssea) e obtidos antes da assinatura do consentimento informado podem ser utilizados para fins de triagem ou linha de base, desde que esses procedimentos sejam conduzidos conforme especificado no protocolo,

Critério de exclusão:

• Outros subtipos histológicos de tumores da tireoide, como carcinoma medular, carcinoma anaplásico, linfoma ou sarcoma,
• Tratamento prévio com pazopanib,
• Malignidade anterior, Indivíduos que tiveram outra malignidade e estão livres de doença por 5 anos, ou indivíduos com história de carcinoma de pele não melanomatosa completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis
• Metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) que requerem ou requereram esteróides ou anticonvulsivantes indutores enzimáticos dentro de 4 semanas antes da inclusão,

• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, incluindo, entre outros:

  • Úlcera péptica ativa,
  • Lesão metastática intraluminal conhecida com risco de sangramento,
  • Doença inflamatória intestinal (por ex. colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração,
  • Histórico de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo,

• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a absorção do produto experimental, incluindo, entre outras:

  • Síndrome de má absorção,
  • Grande ressecção do estômago ou intestino delgado,
• Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 ms (método de correção de acordo com o método de Bazett),

• História de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses:

  • Angioplastia cardíaca ou stent,
  • Infarto do miocárdio,
  • Angina instável,
  • cirurgia de revascularização miocárdica,
  • Doença vascular periférica sintomática,
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA),
  • Acidente vascular cerebral, incluindo Ataque Isquêmico Transitório (AIT), embolia pulmonar ou Trombose Venosa Profunda (TVP) não tratada, Indivíduos com TVP recente que foram tratados com agentes anticoagulantes terapêuticos por pelo menos 6 semanas são elegíveis,
• Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg), conforme descrito na seção 7.2 "Requisitos do estudo" deste protocolo. É permitido iniciar ou ajustar o(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) antes da entrada no estudo. Pelo menos um dia após o início ou ajuste da medicação anti-hipertensiva, a pressão arterial (PA) deve ser reavaliada três vezes em intervalos de aproximadamente 2 minutos. A média desses três valores deve ser calculada para obter a pressão arterial diastólica média e a pressão arterial sistólica média. A média da relação PAS/PAD deve ser <140/90 mmHg (OU 150/90 mmHg, se este critério for aprovado pelo centro de coordenação) para ser elegível.
• Grande cirurgia ou trauma dentro de 28 dias antes da primeira dose do produto experimental e/ou presença de qualquer ferida, fratura ou úlcera que não cicatriza (procedimentos como colocação de cateter não são considerados cirurgia de grande porte),
• Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica,

• Lesões endobrônquicas conhecidas e/ou lesões infiltrando grandes vasos pulmonares que aumentam o risco de hemorragia pulmonar. Lesões infiltrando grandes vasos pulmonares (tumor e vasos contíguos) são excluídas; no entanto, a presença de um tumor que toca, mas não infiltra (contígua) aos vasos é aceitável (a TC com contraste é fortemente recomendada para avaliar tais lesões).

  • Grandes lesões endobrônquicas salientes nos brônquios principais ou lobares são excluídas; entretanto, lesões endobrônquicas nos brônquios segmentados são permitidas.
  • Lesões que infiltram extensamente os brônquios principais ou lobares são excluídas; no entanto, pequenas infiltrações na parede dos brônquios são permitidas.
• Hemoptise nas últimas 8 semanas antes da inclusão,
• Tiver uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia ao medicamento,

• Tratamento com qualquer uma das seguintes terapias anticancerígenas:

  • radioterapia, cirurgia ou embolização tumoral dentro de 14 dias antes da primeira dose de pazopanibe (radioterapia analgésica é permitida se o campo de radiação não incluir uma lesão-alvo potencial para avaliações tumorais),
  • quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia experimental ou terapia hormonal dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose de pazopanibe,
• Administração de outro medicamento oncológico ou qualquer medicamento experimental não oncológico dentro de 30 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo, ou planejado para ser administrado durante a participação no estudo,
• Incapaz ou sem vontade de interromper o uso de medicamentos proibidos listados na Seção 6.2.4.c "Medicamentos proibidos" por pelo menos 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e para o duração do estudo,
• Qualquer toxicidade contínua de terapia anti-câncer anterior que seja > Grau 1 e/ou que esteja progredindo em gravidade (de acordo com o NCI-CTC AE v4.0), exceto alopecia,
• Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente grave e/ou instável que possa interferir na segurança do sujeito, no fornecimento de consentimento informado ou na conformidade com os procedimentos do estudo.