帕唑帕尼治疗甲状腺癌最佳给药方案的II期研究

纳入标准：

• 年龄≥18岁，
• 分化型甲状腺癌（乳头状、滤泡状和低分化）的组织学确诊
• 提供存档肿瘤样本。 它将提供给所有受试者，用于研究治疗之前和/或期间的生物标志物分析。
• 患者必须接受过治疗性 RAI 治疗。 患者之前可能接受过 1 线化疗和/或最多 1 种酪氨酸激酶抑制剂的治疗，

• 至少通过以下一项证明对治疗性放射性碘 (RAI)（对于 DTC）具有抗性：

  • 在治疗后放射性碘扫描中至少有一个目标病灶没有碘摄取，
  • 累积放射性碘活度至少 600 mCi 后存在目标病变，
  • 在过去 12 个月内接受至少 100 mCi 的 RAI 治疗并出现疾病进展的摄取患者，
• 根据 RECIST 1.1 根据过去 12 个月内进行的 2 次连续成像记录的进展，
• 根据 RECIST 1.1 版的可测量疾病，
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 绩效状态为 0 或 1，
• 足够的器官系统功能定义如下：

血液学：

• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 Gi/L
• 血红蛋白 ≥ 9 g/dL (5.6µM)（筛查评估后 7 天内不允许输血）
• 血小板 ≥ 100 Gi/L
• 凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.2 x ULN 或国际标准化比值 (INR) ≤ 1.2 如果接受抗凝治疗的受试者的 INR 稳定且在所需抗凝目标的推荐范围内，则符合资格
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.2 x ULN

电解质：

- 正常范围内的钾。

肝 :

• 总胆红素≤ 1.5 x ULN
• 丙氨酸转氨酶 (ALAT) 和天冬氨酸转氨酶 (ASAT) ≤ 2.5 x ULN 不允许胆红素和 ASAT/ALAT 同时升高超过 1.0xULN

肾脏 :

• 血清肌酐≤ 1.5 mg/dL (133µM) 或如果血清肌酐 > 1.5 mg/dL，计算的肌酐清除率 (ClCR) ≥ 50 mL/min（Cockcroft 公式或 MDRD 公式适用于 65 岁以上的患者）

• 尿蛋白与肌酐比值 (UPC) < 1；如果 UPC 比率 ≥ 1，则必须评估 24 小时尿蛋白。 受试者的 24 小时尿蛋白值必须 < 1 克才有资格使用尿液试纸进行肾功能评估是不可接受的

  • 育龄妇女必须在帕唑帕尼首次给药后 7 天内的尿液或血清妊娠试验呈阴性。 他们必须愿意在研究期间和最后一次帕唑帕尼给药后 7 天内使用有效的避孕方法。
  • 隶属于法国社会保障体系。
  • 在执行任何特定于研究的程序或评估之前，受试者必须提供书面知情同意书，并且必须愿意遵守治疗和跟进。

注意：作为受试者常规临床管理的一部分进行的程序（例如，血细胞计数、骨扫描等影像学研究）和在签署知情同意书之前获得的程序可用于筛选或基线目的，前提是这些程序是按照协议，

排除标准：

• 甲状腺肿瘤的其他组织学亚型，如髓样癌、间变性癌、淋巴瘤或肉瘤，
• 既往接受帕唑帕尼治疗，
• 既往恶性肿瘤，患有另一种恶性肿瘤且已无病 5 年的受试者，或具有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌或成功治疗的原位癌病史的受试者符合资格
• 纳入前 4 周内需要或已经需要类固醇或酶诱导抗惊厥药的中枢神经系统 (CNS) 有症状转移，

• 临床上显着的胃肠道异常可能会增加胃肠道出血的风险，包括但不限于：

  • 活动性消化性溃疡病，
  • 已知有出血风险的腔内转移性病变，
  • 炎症性肠病（例如 溃疡性结肠炎、克罗恩氏病）或其他胃肠道疾病，穿孔风险增加，
  • 开始研究治疗前 28 天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿病史，

• 可能影响研究产品吸收的具有临床意义的胃肠道异常包括但不限于：

  • 吸收不良综合症，
  • 胃或小肠的大切除术，
• 校正后的 QT 间期 (QTc) > 480 毫秒（校正方法根据 Bazett 方法），

• 过去 6 个月内任何一种或多种以下心血管疾病的病史：

  • 心脏血管成形术或支架置入术，
  • 心肌梗塞，
  • 不稳定型心绞痛，
  • 冠状动脉搭桥手术，
  • 有症状的外周血管疾病，
  • 纽约心脏协会 (NYHA) 定义的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭，
  • 脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作 (TIA)、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓形成 (DVT)，最近接受过至少 6 周治疗性抗凝剂治疗的 DVT 受试者符合条件，
• 如本方案第 7.2 节“研究要求”中所述，高血压控制不佳（收缩压≥ 140 mmHg 或舒张压≥ 90 mmHg），允许在进入研究前开始或调整抗高血压药物。 在抗高血压药物开始或调整后至少一天，必须以大约 2 分钟的间隔重新评估血压 (BP) 三次。 应将这三个值取平均值以获得平均舒张压和平均收缩压。 平均 SBP / DBP 比率必须 <140/90 mmHg（或 150/90 mm Hg，如果协调中心批准了此标准）才有资格。
• 在研究药物首次给药前 28 天内进行过大手术或外伤和/或存在任何未愈合的伤口、骨折或溃疡（放置导管等手术不被视为大手术），
• 活动性出血或出血素质的证据，

• 已知的支气管内病变和/或浸润主要肺血管的病变会增加肺出血的风险，排除浸润主要肺血管的病变（邻近的肿瘤和血管）；但是，存在接触但不浸润（邻接）血管的肿瘤是可以接受的（强烈建议使用造影剂 CT 来评估此类病变）。

  • 排除主支气管或大叶支气管中大的突出的支气管内病变；然而，分段支气管中的支气管内病变是允许的。
  • 排除广泛浸润主支气管或大叶支气管的病变；但是，允许在支气管壁上出现轻微浸润。
• 入组前最后 8 周内出现咯血，
• 对药物有已知的速发型或迟发型超敏反应或异质性，

• 使用以下任何一种抗癌疗法进行治疗：

  • 帕唑帕尼首次给药前 14 天内接受过放射治疗、手术或肿瘤栓塞治疗（如果放射野不包括用于肿瘤评估的潜在靶病灶，则允许进行镇痛放射治疗），
  • 在帕唑帕尼首次给药前 14 天内或药物的五个半衰期（以较长者为准）内进行化疗、免疫疗法、生物疗法、研究性疗法或激素疗法，
• 在接受首剂研究治疗前 30 天内（或 5 个半衰期，以较长者为准）或计划在参与研究期间给药的其他肿瘤药物或任何非肿瘤研究药物的给药，
• 在研究药物首次给药前至少 14 天或药物的五个半衰期（以较长者为准）以及研究的持续时间，
• 先前抗癌治疗的任何持续毒性 > 1 级和/或严重程度正在恶化（根据 NCI-CTC AE v4.0），脱发除外，
• 任何可能影响受试者安全、提供知情同意或遵守研究程序的严重和/或不稳定的预先存在的医疗、精神病或其他状况。