Étude de phase II du schéma optimal d'administration du pazopanib dans le carcinome thyroïdien

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans,
• Diagnostic histologiquement confirmé de cancer différencié de la thyroïde (papillaire, folliculaire et peu différencié)
• Échantillon de tumeur d'archives disponible. Il sera fourni à tous les sujets, pour l'analyse des biomarqueurs avant et/ou pendant le traitement de l'étude.
• Les patients doivent avoir été traités par RAI thérapeutique. Les patients peuvent avoir reçu un traitement antérieur avec soit 1 ligne de chimiothérapie et/ou jusqu'à 1 inhibiteur de la tyrosine kinase,

• Résistance à l'iode radioactif thérapeutique (RAI) (pour DTC) démontrée au moins par l'un des éléments suivants :

  • Absence de captation d'iode dans au moins une lésion cible lors d'une scintigraphie post-thérapeutique à l'iode radioactif,
  • Présence d'une lésion cible après une activité cumulée d'iode radioactif d'au moins 600 mCi,
  • Patient avec prise qui a reçu un traitement RAI d'au moins 100 mCi au cours des 12 derniers mois et dont la maladie progresse,
• Progression documentée selon RECIST 1.1 basée sur 2 imageries consécutives réalisées au cours des 12 derniers mois,
• Maladie mesurable selon RECIST version 1.1,
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1,
• Fonction adéquate du système organique définie comme suit :

Hématologie:

• Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 Gi/L
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL (5,6 µM) (la transfusion n'est pas autorisée dans les 7 jours suivant les évaluations de dépistage)
• Plaquettes ≥ 100 Gi/L
• Temps de prothrombine (TP) ≤ 1,2 x LSN ou rapport international normalisé (INR) ≤ 1,2 Les sujets recevant un traitement anticoagulant sont éligibles si leur INR est stable et dans la plage recommandée pour la cible souhaitée de l'anticoagulation
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,2 x LSN

Électrolytes :

- Potassium dans les limites normales.

Hépatique :

• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN
• Alanine AminoTansferase (ALAT) et Aspartate AminoTransferase (ASAT) ≤ 2,5 x LSN L'élévation concomitante de la bilirubine et de l'ASAT/ALAT au-dessus de 1,0 x LSN n'est pas autorisée

Rénal :

• Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL (133 µM) ou si créatinine sérique > 1,5 mg/dL, clairance de la créatinine calculée (ClCR) ≥ 50 mL/min (formule Cockcroft ou formule MDRD pour les patients âgés de plus de 65 ans)

• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPC) < 1 ; Si le rapport UPC ≥ 1, alors une protéine urinaire de 24 heures doit être évaluée. Les sujets doivent avoir une valeur de protéines urinaires sur 24 heures < 1 gramme pour être éligibles L'utilisation d'une bandelette urinaire pour l'évaluation de la fonction rénale n'est pas acceptable

  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours suivant la première dose de pazopanib. Ils doivent être disposés à utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant l'étude et jusqu'à 7 jours après la dernière administration de pazopanib.
  • Affilié au système français de sécurité sociale.
  • Les sujets doivent fournir un consentement éclairé écrit avant d'effectuer toute procédure ou évaluation spécifique à l'étude et doivent être disposés à se conformer au traitement et au suivi.

Remarque : Les procédures effectuées dans le cadre de la prise en charge clinique de routine du sujet (par exemple, numération globulaire, étude d'imagerie telle que la scintigraphie osseuse) et obtenues avant la signature du consentement éclairé peuvent être utilisées à des fins de dépistage ou de référence, à condition que ces procédures soient menées comme spécifié dans le protocole,

Critère d'exclusion:

• D'autres sous-types histologiques de tumeurs thyroïdiennes comme le carcinome médullaire, le carcinome anaplasique, le lymphome ou le sarcome,
• Traitement antérieur par pazopanib,
• Malignité antérieure, les sujets qui ont eu une autre malignité et qui sont sans maladie depuis 5 ans, ou les sujets ayant des antécédents de carcinome cutané non mélanome complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles
• Métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) nécessitant ou ayant nécessité des stéroïdes ou des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques dans les 4 semaines précédant l'inclusion,

• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant augmenter le risque de saignement gastro-intestinal, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Ulcère peptique actif,
  • Lésion métastatique intraluminale connue avec risque hémorragique,
  • Maladie intestinale inflammatoire (par ex. colite ulcéreuse, maladie de Crohn), ou d'autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation,
  • Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude,

• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter l'absorption du produit expérimental, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Syndrome de malabsorption,
  • Résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle,
• Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 msec (méthode de correction selon la méthode de Bazett),

• Antécédents d'une ou plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois :

  • Angioplastie cardiaque ou stenting,
  • Infarctus du myocarde,
  • Une angine instable,
  • Chirurgie de greffe de pontage coronarien,
  • Maladie vasculaire périphérique symptomatique,
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la New York Heart Association (NYHA),
  • Accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire (AIT), embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée, Les sujets atteints de TVP récente qui ont été traités avec des agents anticoagulants thérapeutiques pendant au moins 6 semaines sont éligibles,
• Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg) comme décrit dans la section 7.2 "Exigences de l'étude" de ce protocole, L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude. Au moins un jour après le début ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs, la pression artérielle (TA) doit être réévaluée trois fois à environ 2 minutes d'intervalle. Ces trois valeurs doivent être moyennées pour obtenir la pression artérielle diastolique moyenne et la pression artérielle systolique moyenne. Le rapport PAS/PAD moyen doit être <140/90 mmHg (OU 150/90 mmHg, si ce critère est validé par le centre de coordination) pour être éligible.
• Chirurgie majeure ou traumatisme dans les 28 jours précédant la première dose du produit expérimental et/ou présence d'une plaie, d'une fracture ou d'un ulcère non cicatrisant (les procédures telles que la mise en place d'un cathéter ne sont pas considérées comme une chirurgie majeure),
• Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique,

• Lésions endobronchiques connues et/ou lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires qui augmentent le risque d'hémorragie pulmonaire. Les lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires (tumeur et vaisseaux contigus) sont exclues ; cependant, la présence d'une tumeur touchant, mais non infiltrant (aboutant) les vaisseaux est acceptable (la tomodensitométrie avec produit de contraste est fortement recommandée pour évaluer de telles lésions).

  • Les grandes lésions endobronchiques saillantes des bronches principales ou lobaires sont exclues ; cependant, les lésions endobronchiques dans les bronches segmentées sont autorisées.
  • Les lésions infiltrant largement les bronches principales ou lobaires sont exclues ; cependant, des infiltrations mineures dans la paroi des bronches sont autorisées.
• Hémoptysie au cours des 8 dernières semaines avant l'inclusion,
• avez une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie au médicament,

• Traitement avec l'un des traitements anticancéreux suivants :

  • radiothérapie, chirurgie ou embolisation tumorale dans les 14 jours précédant la première dose de pazopanib (la radiothérapie analgésique est autorisée si le champ de rayonnement ne comprend pas de lésion cible potentielle pour les évaluations tumorales),
  • chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, thérapie expérimentale ou hormonothérapie dans les 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose de pazopanib,
• Administration d'un autre médicament oncologique ou de tout médicament expérimental non oncologique dans les 30 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue) avant de recevoir la première dose de traitement à l'étude, ou prévu d'être administré pendant la participation à l'étude,
• Incapable ou refusant d'arrêter l'utilisation des médicaments interdits énumérés à la section 6.2.4.c "Médicaments interdits" pendant au moins 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude et pour le durée de l'étude,
• Toute toxicité en cours d'un traitement anticancéreux antérieur qui est > Grade 1 et/ou dont la sévérité progresse (selon le NCI-CTC AE v4.0), à l'exception de l'alopécie,
• Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave et / ou instable qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet, la fourniture d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures d'étude.