Studio di fase II dello schema ottimale di somministrazione di Pazopanib nel carcinoma tiroideo

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni,
• Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma tiroideo differenziato (papillare, follicolare e scarsamente differenziato)
• Campione di tumore d'archivio disponibile. Sarà fornito a tutti i soggetti, per l'analisi dei biomarcatori prima e/o durante il trattamento in studio.
• I pazienti devono essere stati trattati con radioiodio terapeutico. I pazienti possono aver ricevuto un trattamento precedente con 1 linea di chemioterapia e/o fino a 1 inibitore della tirosin-chinasi,

• Resistenza allo iodio radioterapico (RAI) (per DTC) come dimostrato da almeno uno dei seguenti:

  • Assenza di assorbimento di iodio in almeno una lesione target su una scansione con iodio radioattivo post-terapia,
  • Presenza di una lesione bersaglio dopo un'attività cumulativa di iodio radioattivo di almeno 600 mCi,
  • Pazienti con captazione che hanno ricevuto un trattamento con radioiodio di almeno 100 mCi negli ultimi 12 mesi e hanno progressione della malattia,
• Progressione documentata secondo RECIST 1.1 basata su 2 imaging consecutivi eseguiti negli ultimi 12 mesi,
• Malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1,
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1,
• Adeguata funzione del sistema degli organi definita come segue:

Ematologia:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 Gi/L
• Emoglobina ≥ 9 g/dL (5,6 µM) (la trasfusione non è consentita entro 7 giorni dalle valutazioni di screening)
• Piastrine ≥ 100 Gi/L
• Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,2 x ULN o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,2 I soggetti che ricevono terapia anticoagulante sono idonei se il loro INR è stabile e all'interno dell'intervallo raccomandato per l'obiettivo desiderato di anticoagulante
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,2 x ULN

Elettroliti :

- Potassio nei limiti normali.

Epatico:

• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALAT) e aspartato aminotransferasi (ASAT) ≤ 2,5 x ULN Non è consentito un aumento concomitante di bilirubina e ASAT/ALAT superiore a 1,0 x ULN

renale:

• Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL (133 µM) o se creatinina sierica > 1,5 mg/dL, clearance della creatinina calcolata (ClCR) ≥ 50 mL/min (formula di Cockcroft o formula MDRD per pazienti di età superiore a 65 anni)

• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC) < 1; Se il rapporto UPC ≥ 1, deve essere valutata una proteina urinaria delle 24 ore. I soggetti devono avere un valore proteico delle urine delle 24 ore < 1 grammo per essere idonei L'uso di un dipstick urinario per la valutazione della funzionalità renale non è accettabile

  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni dalla prima dose di pazopanib. Devono essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e fino a 7 giorni dopo l'ultima somministrazione di pazopanib.
  • Affiliato al sistema di sicurezza sociale francese.
  • I soggetti devono fornire il consenso informato scritto prima di eseguire qualsiasi procedura o valutazione specifica dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up.

Nota: le procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del soggetto (ad es. emocromo, studio di imaging come la scintigrafia ossea) e ottenute prima della firma del consenso informato possono essere utilizzate per scopi di screening o di riferimento a condizione che queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo,

Criteri di esclusione:

• Altri sottotipi istologici di tumori della tiroide come carcinoma midollare, carcinoma anaplastico, linfoma o sarcoma,
• Precedente trattamento con pazopanib,
• Sono ammissibili precedente tumore maligno, soggetti che hanno avuto un altro tumore maligno e sono stati liberi da malattia per 5 anni o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanomatoso completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo
• Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) che richiedono o hanno richiesto steroidi o anticonvulsivanti induttori enzimatici entro 4 settimane prima dell'inclusione,

• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale incluso, ma non limitato a:

  • Ulcera peptica attiva,
  • Lesione metastatica intraluminale nota con rischio di sanguinamento,
  • Malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione,
  • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraaddominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio,

• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influire sull'assorbimento del prodotto sperimentale, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

  • Sindrome da malassorbimento,
  • Resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue,
• Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec (metodo di correzione secondo il metodo di Bazett),

• Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

  • Angioplastica cardiaca o stent,
  • Infarto miocardico,
  • Angina instabile,
  • Chirurgia dell'innesto di bypass dell'arteria coronaria,
  • Malattia vascolare periferica sintomatica,
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA),
  • Accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata, sono idonei i soggetti con TVP recente che sono stati trattati con agenti terapeutici anticoagulanti per almeno 6 settimane,
• Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg) come descritto nella sezione 7.2 "Requisiti dello studio" del presente protocollo. L'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio. Almeno un giorno dopo l'inizio o l'aggiustamento del trattamento antipertensivo, la pressione arteriosa (BP) deve essere rivalutata tre volte a intervalli di circa 2 minuti. Questi tre valori dovrebbero essere mediati per ottenere la pressione arteriosa diastolica media e la pressione arteriosa sistolica media. Il rapporto medio SBP / DBP deve essere <140/90 mmHg (OR 150/90 mm Hg, se questo criterio è approvato dal centro di coordinamento) per essere idoneo.
• Chirurgia maggiore o trauma nei 28 giorni precedenti la prima dose del prodotto sperimentale e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti (procedure come il posizionamento del catetere non sono considerate chirurgia maggiore),
• Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica,

• Lesioni endobronchiali note e/o lesioni infiltranti i vasi polmonari maggiori che aumentano il rischio di emorragia polmonare, sono escluse le lesioni infiltranti i vasi polmonari maggiori (tumore e vasi contigui); tuttavia, la presenza di un tumore che tocca, ma non si infiltra (a ridosso) dei vasi è accettabile (la TC con mezzo di contrasto è fortemente raccomandata per valutare tali lesioni).

  • Sono escluse grandi lesioni endobronchiali sporgenti nei bronchi principali o lobari; tuttavia, sono consentite lesioni endobronchiali nei bronchi segmentati.
  • Sono escluse le lesioni ampiamente infiltranti i bronchi principali o lobari; tuttavia sono consentite infiltrazioni minori nella parete dei bronchi.
• Emottisi nelle ultime 8 settimane prima dell'inclusione,
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia al farmaco,

• Trattamento con una delle seguenti terapie antitumorali:

  • radioterapia, intervento chirurgico o embolizzazione tumorale entro 14 giorni prima della prima dose di pazopanib (la radioterapia analgesica è consentita se il campo di radiazione non include una potenziale lesione bersaglio per le valutazioni del tumore),
  • chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia sperimentale o terapia ormonale entro 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia la più lunga) prima della prima dose di pazopanib,
• Somministrazione di altri farmaci oncologici o di qualsiasi farmaco sperimentale non oncologico entro 30 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio, o pianificato per essere somministrato durante la partecipazione allo studio,
• Incapace o non disposto a interrompere l'uso dei farmaci proibiti elencati nella Sezione 6.2.4.c "Farmaci proibiti" per almeno 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia il più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio e per il durata dello studio,
• Qualsiasi tossicità in corso da una precedente terapia antitumorale che è > Grado 1 e/o che sta progredendo in gravità (secondo NCI-CTC AE v4.0), ad eccezione dell'alopecia,
• Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto, la fornitura di consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.