OPTIMales Management von Antithrombosemitteln: OPTIMA-2-Studie (OPTIMA-2)

OPTIMales Management von Antithrombosemitteln: OPTIMA-2-Studie

Die duale Thrombozytenaggregationshemmung (DAPT) mit Aspirin und einem P2Y12-Rezeptor-Inhibitor ist die grundlegende Thrombozytenaggregationshemmung bei Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen. Clopidogrel ist der weltweit am häufigsten verwendete P2Y12-Rezeptor-Hemmer, da es wirksam und kostengünstig ist1. Eine hohe Thrombozytenreaktivität während der Behandlung (HOPR) tritt bei bis zu einem Drittel der Patienten auf, die mit Clopidogrel in der Standarddosis (75 mg einmal täglich) behandelt werden, und ist mit einem erhöhten Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) verbunden.

Verschiedene Ansätze wurden getestet, um HOPR bei Patienten zu überwinden, die mit Aspirin und Clopidogrel behandelt wurden, einschließlich höherer Dosen von Clopidogrel; die Zugabe von Cilostazol; und Ersatz von Clopidogrel durch Prasugrel; Die Ergebnisse dieser intensivierten Behandlungen waren jedoch umstritten, und Ticagrelor, ein potenterer P2Y12-Rezeptor-Inhibitor, wurde in diesem Szenario nie untersucht.

Die TOPIC-Studie zeigte, dass kurzfristig (d. h. 1 Monat) könnte eine Intensivierung der Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern ausreichen, um optimale Ergebnisse zu erzielen. In ähnlicher Weise zeigte TROPICAL ACS, dass die gesteuerte Deeskalation der Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern mit Clopidogrel der Behandlung mit Prasugrel 1 Jahr nach der PCI in Bezug auf den klinischen Nettonutzen nicht unterlegen war, was darauf hindeutet, dass eine routinemäßige langfristige Intensivierung der Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern nicht erforderlich ist für alle PCI-Patienten.

Dementsprechend führten wir eine randomisierte Studie durch, um die Hypothese zu testen, dass bei Patienten mit HOPR eine Intensivierung der Thrombozytenaggregationshemmung mit Clopidogrel in doppelter Dosis, die Zugabe von Cilostazol oder der Ersatz von Clopidogrel durch Ticagrelor für 1 Monat, gefolgt von der Wiederaufnahme einer konventionellen DAPT mit Aspirin und Clopidogrel für 11 Monate Monate wäre der konventionellen DAPT für 12 Monate bei der Reduzierung der Prävalenz von HOPR und MACE überlegen, ohne die Blutung zu erhöhen.

Einschlusskriterien:

1. Rekrutieren Sie nacheinander alle Patienten, die eine Stent-Implantation erhalten;
2. Vorgesehene Anwendung von konventionellem DAPT mit der Kombination von Aspirin 100 mg einmal täglich und Clopidogrel 75 mg einmal täglich für mindestens 12 Monate;
3. Patient über 18 Jahre;
4. Unterschriebene Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Allergie oder Intoleranz gegenüber Studienmedikamenten;
2. Vorgeschichte von gastrointestinalen oder intrakraniellen Blutungen;
3. Notwendigkeit einer gerinnungshemmenden Therapie;
4. Hohes Blutungsrisiko (z. B. Myelodysplasie, Ausgangswert der Thrombozytenzahl < 80 × 109/l);
5. Hämoglobin < 90 g/l;
6. Aktive Malignität oder Lebenserwartung < 1 Jahr;
7. Patienten mit anderen Erkrankungen machten sie für eine Rekrutierung nach Ermessen der Prüfärzte ungeeignet.

Studienablauf:

Nach der mindestens 5-tägigen Behandlung mit der Kombination aus einmal täglich 100 mg Aspirin und einmal täglich 75 mg Clopidogrel, unabhängig von einer Aufsättigungsdosis, haben wir die Thrombozytenaggregation als Reaktion auf Adenosindiphosphat (ADP) (PLADP) mittels Lichttransmissions-Aggregometrie (LTA) gemessen. HOPR wurde als PLADP > 40 % definiert. Patienten mit HOPR erhielten weiterhin einmal täglich 100 mg Aspirin und wurden nach dem Zufallsprinzip einer der folgenden 4 Gruppen zugeordnet:

1. Clopidogrel 150 mg einmal täglich (CLOP-150);
2. Clopidogrel 75 mg einmal täglich plus Cilostazol 100 mg zweimal täglich (CLOP+CILOST);
3. Ticagrelor 90 mg zweimal täglich (TICAG);
4. Clopidogrel 75 mg einmal täglich (konventionelles DAPT, CON). Nach 1 Monat wurde der Thrombozytenaggregationstest wiederholt, wonach alle Patienten für weitere 11 Monate auf die konventionelle DAPT zurückgestellt wurden.

Alle Patienten ohne HOPR wurden mit konventioneller DAPT behandelt und bis zu 12 Monate nachbeobachtet (Non-HOPR).

Berechnung der Stichprobengröße:

Basierend auf der veröffentlichten Literatur gingen wir von einer Rate von 38 % anhaltender HOPR bei Patienten aus, die randomisiert einer intensivierten Behandlung zugeteilt wurden, und von 60 % bei Patienten, die randomisiert einer CON-Therapie zugeteilt wurden. Bei einer Stichprobengröße von 81 pro Gruppe haben wir berechnet, dass wir eine Trennschärfe von 80 % hätten, um diesen Unterschied mit einem zweiseitigen P-Wert von 0,05 zu erkennen. Nachdem wir eine Abbruchrate des Studienmedikaments von 20 % nach 1 Monat berücksichtigt hatten, planten wir eine Stichprobengröße von 405 Patienten mit HOPR.

Blutplättchen-Reaktivitätsassay

1. ADP-induzierte Blutplättchenaggregation: Lichtdurchlässigkeitsaggregation (LTA) als Reaktion auf 5 μM ADP.
2. Zeitpunkt der Blutentnahme: Baseline (mehr als 5 Tage nach Einnahme von Clopidogrel 75 mg täglich und Aspirin 100 mg täglich), 1 Monat nach Randomisierung.

Klinische Nachsorge:

Zeitpunkte: 1 Monat, 6 Monate und 1 Jahr nach Randomisierung.

Die Studienendpunkte:

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit anhaltender HOPR nach 1 Monat.

Die sekundären Endpunkte umfassten eine Kombination aus MACE einschließlich kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt (MI), ischämischem Schlaganfall, Revaskularisation des Zielgefäßes (TVR), Stentthrombose (ST) und kardialer Wiederaufnahme während der 12-monatigen Nachbeobachtung sowie jeglicher Blutung, definiert durch die Thrombolyse bei Myokardinfarkt (TIMI)-Kriterien.