Gestione ottimale degli agenti antitrombotici: OPTIMA-2 Trial (OPTIMA-2)

Gestione ottimale degli agenti antitrombotici: studio OPTIMA-2

La doppia terapia antipiastrinica (DAPT) con aspirina e un inibitore del recettore P2Y12 è la terapia antipiastrinica di base nei pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI). Clopidogrel è l'inibitore del recettore P2Y12 più comunemente usato in tutto il mondo perché è efficace e poco costoso1. Un'elevata reattività piastrinica durante il trattamento (HOPR) si verifica in ben un terzo dei pazienti trattati con una dose standard di clopidogrel (75 mg una volta al giorno) ed è associata a un aumentato rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE).

Sono stati testati vari approcci per superare l'HOPR nei pazienti trattati con aspirina e clopidogrel, comprese dosi più elevate di clopidogrel; l'aggiunta di cilostazolo; e sostituzione di clopidogrel con prasugrel; tuttavia, i risultati di questi trattamenti intensificati sono stati controversi e un più potente inibitore del recettore P2Y12, il ticagrelor, non è mai stato studiato in questo scenario.

Lo studio TOPIC ha dimostrato che a breve termine (ad es. 1 mese) l'intensificazione del trattamento antipiastrinico potrebbe essere sufficiente per ottenere risultati ottimali. Allo stesso modo, TROPICAL ACS ha mostrato che la de-escalation guidata del trattamento antipiastrinico con clopidogrel non era inferiore al trattamento con prasugrel a 1 anno dopo PCI in termini di beneficio clinico netto, il che suggerisce che non è necessaria un'intensificazione di routine a lungo termine del trattamento antipiastrinico per tutti i pazienti PCI.

Di conseguenza abbiamo condotto uno studio randomizzato per verificare l'ipotesi che nei pazienti con HOPR intensificazione della terapia antipiastrinica con clopidogrel a doppia dose, aggiunta di cilostazolo o sostituzione di clopidogrel con ticagrelor per 1 mese seguita dalla ripresa della DAPT convenzionale con aspirina e clopidogrel per 11 mesi sarebbe superiore alla DAPT convenzionale per 12 mesi nel ridurre la prevalenza di HOPR e MACE senza aumentare il sanguinamento.

Criterio di inclusione:

1. Reclutare successivamente tutti i pazienti che ricevono l'impianto di stent;
2. Uso previsto della DAPT convenzionale con la combinazione di aspirina 100 mg una volta al giorno e clopidogrel 75 mg una volta al giorno per almeno 12 mesi;
3. Paziente di età superiore ai 18 anni;
4. Consenso informato firmato.

Criteri di esclusione:

1. Allergia o intolleranza ai farmaci in studio;
2. Storia di sanguinamento gastrointestinale o intracranico;
3. Necessità di terapia anticoagulante;
4. Alto rischio di sanguinamento (p. es., mielodisplasia, conta piastrinica al basale < 80 × 109/L);
5. Emoglobina < 90 g/L;
6. Malignità attiva o aspettativa di vita < 1 anno;
7. I pazienti con altre condizioni li rendevano inadatti ad essere reclutati a discrezione degli investigatori.

Procedure di studio:

Dopo il trattamento per almeno 5 giorni con la combinazione di aspirina 100 mg una volta al giorno e clopidogrel 75 mg una volta al giorno, indipendentemente dalla dose di carico, abbiamo misurato l'aggregazione piastrinica in risposta all'adenosina difosfato (ADP) (PLADP) utilizzando l'aggregometria della trasmissione della luce (LTA). HOPR è stato definito come PLADP > 40%. I pazienti con HOPR hanno continuato ad assumere aspirina 100 mg una volta al giorno e sono stati assegnati in modo casuale a uno dei seguenti 4 gruppi:

1. clopidogrel 150 mg una volta al giorno (CLOP-150);
2. clopidogrel 75 mg una volta al giorno più cilostazolo 100 mg due volte al giorno (CLOP+CILOST);
3. ticagrelor 90 mg due volte al giorno (TICAG);
4. clopidogrel 75 mg una volta al giorno (DAPT convenzionale, CON). Dopo 1 mese, è stato ripetuto il test di aggregazione piastrinica, dopodiché tutti i pazienti sono stati riportati alla DAPT convenzionale per altri 11 mesi.

Tutti i pazienti senza HOPR sono stati trattati con DAPT convenzionale e seguiti per 12 mesi (non HOPR).

Calcolo della dimensione del campione:

Sulla base della letteratura pubblicata, abbiamo ipotizzato un tasso del 38% di HOPR persistente nei pazienti randomizzati al trattamento intensificato e del 60% in quelli randomizzati alla terapia CON. Con una dimensione del campione di 81 per gruppo, abbiamo calcolato che avremmo avuto l'80% di potenza per rilevare questa differenza con un valore P a 2 code di 0,05. Dopo aver consentito un tasso di interruzione del farmaco in studio del 20% a 1 mese, abbiamo pianificato un campione di 405 pazienti con HOPR.

Saggio di reattività piastrinica

1. Aggregazione piastrinica indotta da ADP: aggregazione di trasmissione della luce (LTA) in risposta a 5μM di ADP.
2. Tempo di raccolta del campione di sangue: basale (più di 5 giorni dopo l'assunzione di clopidogrel 75 mg al giorno e aspirina 100 mg al giorno), 1 mese dopo la randomizzazione.

Seguito clinico:

Punti temporali: 1 mese, 6 mesi e 1 anno dopo la randomizzazione.

Gli endpoint dello studio:

L'outcome primario era la percentuale di pazienti con HOPR persistente a 1 mese.

Gli esiti secondari includevano un composito di MACE comprendente morte cardiovascolare, infarto del miocardio (IM) non fatale, ictus ischemico, rivascolarizzazione del vaso bersaglio (TVR), trombosi dello stent (ST) e riammissione cardiaca durante il follow-up di 12 mesi e qualsiasi sanguinamento definito da i criteri TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction).