Gestão ÓTIMA de Agentes Antitrombóticos: Estudo OPTIMA-2 (OPTIMA-2)

Gestão OPTImal de Agentes Antitrombóticos: ensaio OPTIMA-2

A terapia antiplaquetária dupla (DAPT) com aspirina e um inibidor do receptor P2Y12 é a terapia antiplaquetária básica em pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP). O clopidogrel é o inibidor do receptor P2Y12 mais comumente usado em todo o mundo por ser eficaz e barato1. A alta reatividade plaquetária durante o tratamento (HOPR) ocorre em até um terço dos pacientes tratados com dose padrão de clopidogrel (75 mg uma vez ao dia) e está associada a um risco aumentado de eventos cardiovasculares adversos graves (MACE).

Várias abordagens foram testadas para superar o HOPR em pacientes tratados com aspirina e clopidogrel, incluindo doses mais altas de clopidogrel; a adição de cilostazol; e substituição de clopidogrel por prasugrel; no entanto, os resultados desses tratamentos intensificados foram controversos, e um inibidor mais potente do receptor P2Y12, o ticagrelor, nunca foi estudado nesse cenário.

O estudo TOPIC mostrou que o curto prazo (ou seja, 1 mês) a intensificação do tratamento antiplaquetário pode ser suficiente para alcançar resultados ótimos. Da mesma forma, o TROPICAL ACS mostrou que o descalonamento guiado do tratamento antiplaquetário com clopidogrel não foi inferior ao tratamento com prasugrel em 1 ano após ICP em termos de benefício clínico líquido, o que sugere que a intensificação rotineira de longo prazo do tratamento antiplaquetário não é necessária para todos os pacientes de ICP.

Assim, realizamos um estudo randomizado para testar a hipótese de que, em pacientes com HOPR, a intensificação da terapia antiplaquetária com dose dupla de clopidogrel, a adição de cilostazol ou a substituição de clopidogrel por ticagrelor por 1 mês, seguida da retomada da DAPT convencional com aspirina e clopidogrel por 11 meses seria superior ao DAPT convencional por 12 meses na redução da prevalência de HOPR e MACE sem aumentar o sangramento.

Critério de inclusão:

1. Recrutar sucessivamente todos os pacientes que recebem implante de stent;
2. Uso pretendido de DAPT convencional com a combinação de aspirina 100 mg uma vez ao dia e clopidogrel 75 mg uma vez ao dia por pelo menos 12 meses;
3. Paciente com idade superior a 18 anos;
4. Consentimento informado assinado.

Critério de exclusão:

1. Alergia ou intolerância aos medicamentos em estudo;
2. História de sangramento gastrointestinal ou intracraniano;
3. Necessidade de terapia anticoagulante;
4. Alto risco de sangramento (por exemplo, mielodisplasia, contagem basal de plaquetas < 80 × 109/L);
5. Hemoglobina < 90g/L;
6. Malignidade ativa ou expectativa de vida < 1 ano;
7. Pacientes com outras condições os tornavam inadequados para serem recrutados a critério dos investigadores.

Procedimentos de estudo:

Após o tratamento por pelo menos 5 dias com a combinação de aspirina 100 mg uma vez ao dia e clopidogrel 75 mg uma vez ao dia, independentemente da dose de ataque, medimos a agregação plaquetária em resposta ao difosfato de adenosina (ADP) (PLADP) usando agregometria por transmissão de luz (LTA). HOPR foi definido como PLADP > 40%. Os pacientes com HOPR continuaram com aspirina 100mg uma vez ao dia e foram aleatoriamente designados para um dos 4 grupos a seguir:

1. clopidogrel 150mg uma vez ao dia (CLOP-150);
2. clopidogrel 75mg uma vez ao dia mais cilostazol 100mg duas vezes ao dia (CLOP+CILOST);
3. ticagrelor 90mg duas vezes ao dia (TICAG);
4. clopidogrel 75mg uma vez ao dia (DAPT convencional, CON). Após 1 mês, o teste de agregação plaquetária foi repetido, após o que todos os pacientes voltaram para DAPT convencional por mais 11 meses.

Todos os pacientes sem HOPR foram tratados com DAPT convencional e acompanhados por 12 meses (Não-HOPR).

Cálculo do tamanho da amostra:

Com base na literatura publicada, assumimos uma taxa de 38% de HOPR persistente em pacientes randomizados para tratamento intensificado e 60% naqueles randomizados para terapia CON. Com um tamanho de amostra de 81 por grupo, calculamos que teríamos 80% de poder para detectar essa diferença com um valor P bilateral de 0,05. Depois de permitir uma taxa de descontinuação do medicamento do estudo de 20% em 1 mês, planejamos um tamanho de amostra de 405 pacientes com HOPR.

Ensaio de reatividade plaquetária

1. Agregação de plaquetas induzida por ADP: agregação de transmitância de luz (LTA) em resposta a 5μM de ADP.
2. Tempo de coleta de amostra de sangue: basal (mais de 5 dias após tomar clopidogrel 75mg diariamente e aspirina 100mg diariamente), 1 mês após randomização.

Acompanhamento clínico:

Pontos de tempo: 1 mês, 6 meses e 1 ano após a randomização.

Os endpoints do estudo:

O desfecho primário foi a proporção de pacientes com HOPR persistente em 1 mês.

Os resultados secundários incluíram um composto de MACE incluindo morte cardiovascular, infarto do miocárdio (IM) não fatal, acidente vascular cerebral isquêmico, revascularização do vaso alvo (TVR), trombose de stent (ST) e readmissão cardíaca durante 12 meses de acompanhamento, e qualquer sangramento definido por os critérios Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI).