OPTImal Zarządzanie środkami przeciwzakrzepowymi: badanie OPTIMA-2 (OPTIMA-2)

OPTImal Zarządzanie środkami przeciwzakrzepowymi: badanie OPTIMA-2

Podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) z aspiryną i inhibitorem receptora P2Y12 jest podstawą terapii przeciwpłytkowej u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Klopidogrel jest najczęściej stosowanym na świecie inhibitorem receptora P2Y12, ponieważ jest skuteczny i niedrogi1. Wysoka reaktywność płytek podczas leczenia (HOPR) występuje aż u jednej trzeciej pacjentów leczonych standardową dawką klopidogrelu (75 mg raz na dobę) i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE).

Testowano różne podejścia do przezwyciężenia HOPR u pacjentów leczonych aspiryną i klopidogrelem, w tym wyższe dawki klopidogrelu; dodatek cilostazolu; i zastąpienie klopidogrelu prasugrelem; jednak wyniki tych zintensyfikowanych terapii były kontrowersyjne, a silniejszy inhibitor receptora P2Y12, tikagrelor, nigdy nie był badany w tym scenariuszu.

Badanie TOPIC wykazało, że krótkoterminowe (tj. 1 miesiąca) intensyfikacja leczenia przeciwpłytkowego może być wystarczająca do uzyskania optymalnych wyników. Podobnie badanie TROPICAL ACS wykazało, że kierowana deeskalacja leczenia przeciwpłytkowego klopidogrelem nie była gorsza od leczenia prasugrelem rok po PCI pod względem korzyści klinicznej netto, co sugeruje, że rutynowa długoterminowa intensyfikacja leczenia przeciwpłytkowego nie jest wymagana dla wszystkich pacjentów po PCI.

W związku z tym przeprowadziliśmy randomizowane badanie, aby przetestować hipotezę, że u pacjentów z HOPR intensyfikacja terapii przeciwpłytkowej podwójną dawką klopidogrelu, dodanie cilostazolu lub zastąpienie klopidogrelu tikagrelorem przez 1 miesiąc, a następnie wznowienie konwencjonalnej DAPT z aspiryną i klopidogrelem przez 11 miesięcy byłaby lepsza niż konwencjonalna DAPT przez 12 miesięcy w zmniejszaniu częstości występowania HOPR i MACE bez zwiększania krwawienia.

Kryteria przyjęcia:

1. Sukcesywnie rekrutować wszystkich pacjentów, u których wszczepiono stent;
2. Przeznaczenie stosowania konwencjonalnego DAPT z połączeniem aspiryny 100 mg raz dziennie i klopidogrelu 75 mg raz dziennie przez co najmniej 12 miesięcy;
3. Pacjent w wieku powyżej 18 lat;
4. Podpisana zgoda informacyjna.

Kryteria wyłączenia:

1. Alergia lub nietolerancja na badane leki;
2. Historia krwawienia z przewodu pokarmowego lub wewnątrzczaszkowego;
3. Potrzeba leczenia przeciwzakrzepowego;
4. Wysokie ryzyko krwawienia (np. mielodysplazja, wyjściowa liczba płytek krwi < 80 × 109/l);
5. Hemoglobina < 90 g/l;
6. Aktywna choroba nowotworowa lub oczekiwana długość życia < 1 rok;
7. Pacjenci z innymi schorzeniami sprawiali, że nie nadawali się do rekrutacji według uznania badaczy.

Procedury badania:

Po leczeniu przez co najmniej 5 dni kombinacją aspiryny 100 mg raz dziennie i klopidogrelu 75 mg raz dziennie, niezależnie od dawki nasycającej, zmierzyliśmy agregację płytek krwi w odpowiedzi na difosforan adenozyny (ADP) (PLADP) za pomocą agregometrii przepuszczalności światła (LTA). HOPR zdefiniowano jako PLADP > 40%. Pacjenci z HOPR kontynuowali przyjmowanie aspiryny w dawce 100 mg raz dziennie i zostali losowo przydzieleni do jednej z następujących 4 grup:

1. klopidogrel 150 mg raz dziennie (CLOP-150);
2. klopidogrel 75 mg raz dziennie plus cilostazol 100 mg dwa razy dziennie (CLOP+CILOST);
3. tikagrelor 90 mg dwa razy na dobę (TICAG);
4. klopidogrel 75 mg raz dziennie (konwencjonalny DAPT, CON). Po 1 miesiącu powtórzono badanie agregacji płytek krwi, po czym wszyscy pacjenci zostali przestawieni z powrotem na konwencjonalną DAPT na kolejne 11 miesięcy.

Wszyscy pacjenci bez HOPR byli leczeni konwencjonalnym DAPT i obserwowani do 12 miesięcy (bez HOPR).

Obliczenie wielkości próbki:

Na podstawie opublikowanego piśmiennictwa przyjęliśmy odsetek przetrwałych HOPR na poziomie 38% u pacjentów zrandomizowanych do leczenia intensywnego i 60% u pacjentów zrandomizowanych do leczenia CON. Przy wielkości próby 81 na grupę obliczyliśmy, że mielibyśmy 80% mocy do wykrycia tej różnicy przy dwustronnej wartości P równej 0,05. Po uwzględnieniu 20% wskaźnika odstawienia badanego leku po miesiącu, zaplanowaliśmy wielkość próby 405 pacjentów z HOPR.

Test reaktywności płytek krwi

1. Agregacja płytek indukowana przez ADP: agregacja przepuszczalności światła (LTA) w odpowiedzi na 5 μM ADP.
2. Czas pobrania krwi: wyjściowa (więcej niż 5 dni po przyjęciu klopidogrelu 75 mg dziennie i aspiryny 100 mg dziennie), 1 miesiąc po randomizacji.

Obserwacja kliniczna:

Punkty czasowe: 1 miesiąc, 6 miesięcy i 1 rok po randomizacji.

Punkty końcowe badania:

Pierwszorzędowym wynikiem był odsetek pacjentów z przetrwałym HOPR po miesiącu.

Wtórne wyniki obejmowały złożone MACE, w tym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem (MI), udar niedokrwienny, rewaskularyzację docelowego naczynia (TVR), zakrzepicę w stencie (ST) i ponowne przyjęcie serca podczas 12-miesięcznej obserwacji oraz wszelkie krwawienia określone przez kryteriów trombolizy w zawale mięśnia sercowego (TIMI).