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Einzelwirkstoff Glasdegib bei Patienten mit Myelofibrose, die zuvor mit Ruxolitinib behandelt wurden

26. Dezember 2018 aktualisiert von: Pfizer

Eine doppelblinde, randomisierte Phase-2-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Glasdegib (Pf-04449913) im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Myelofibrose, die zuvor mit Ruxolitinib behandelt wurden

Eine Lead-in-Kohorte von etwa 20 Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose, die zuvor mit einem oder mehreren Januskinase-Inhibitoren behandelt wurden, wurde für Glasdegib als Monotherapie aufgenommen, um die Sicherheit und Verträglichkeit zu bewerten. Nach der Einleitung wurde eine doppelblinde, zweiarmige Phase-2-Studie randomisiert 2:1 zu oralem Glasdegib als Monotherapie versus Placebo bei 201 Patienten, die gegenüber Ruxolitinib resistent oder intolerant waren.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

21

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Japan
      • Tokyo, Japan, 160-0023
        • Tokyo Medical University Hospital
    • Hyogo
      • Kobe, Hyogo, Japan, 6500017
        • Kobe University Hospital
    • Osaka
      • Suita-Shi, Osaka, Japan, 565-0871
        • Osaka University Hopsital
    • Tokyo
      • Bunkyo-ku, Tokyo, Japan, 113-8431
        • Juntendo University Hospital
  • Vereinigte Staaten
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Vereinigte Staaten, 85054
        • Mayo Clinic Hospital
      • Phoenix, Arizona, Vereinigte Staaten, 85054
        • Mayo Clinic Building - Phoenix
      • Scottsdale, Arizona, Vereinigte Staaten, 85259
        • Mayo Clinic
    • California
      • La Jolla, California, Vereinigte Staaten, 92037-0845
        • UC San Diego Moores Cancer Center - Investigational Drug Services
      • La Jolla, California, Vereinigte Staaten, 92037
        • UCSD Medical Center Clinical Laboratory - La Jolla
      • La Jolla, California, Vereinigte Staaten, 92093-0698
        • University of California San Diego (Ucsd) Moores Cancer Center
      • San Diego, California, Vereinigte Staaten, 92103
        • UC San Diego Medical Center- Hillcrest
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Vereinigte Staaten, 48109
        • University of Michigan
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10021
        • Weill Cornell Medical College - New York-Presbyterian Hospital
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10032
        • Herbert Irving Comprehensive Cancer Center-Columbia University Medical Center
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
        • Weill Cornell Medical College-New York Presbyterian Hospital
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Vereinigte Staaten, 44195
        • Cleveland Clinic - Taussig Cancer Institute
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Vereinigte Staaten, 84112
        • University of Utah, Huntsman Cancer Hospital
      • Salt Lake City, Utah, Vereinigte Staaten, 84112
        • Huntsman Cancer Institute-University of Utah
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53226-3522
        • Froedtert Hospital and Medical College of Wisconsin

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Diagnose von primärer MF (PMF) oder sekundärer MF (PET-MF und PPV-MF) gemäß den Kriterien der WHO 2008.
  • Lead-in-Kohorte: resistent oder intolerant gegenüber einem oder mehreren Januskinase-Inhibitoren (zugelassen oder experimentell).
  • Randomisierte Kohorte: Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Ruxolitinib-Therapie. Dokumentation durch den Prüfarzt, dass der Patient die verfügbaren Behandlungsoptionen ausgeschöpft hat (z. B. resistent oder intolerant gegenüber Hydroxyharnstoff usw.).
  • Milz 5 cm unterhalb des unteren linken Rippenbogens, gemessen durch manuelle Palpation.
  • Aktive symptomatische MF, wie durch das patientenberichtete MPN-SAD-Screening-Instrument definiert, das einen Schweregrad von mindestens 5 für ein Symptom oder einen Schweregrad von ≥ 3 für mindestens zwei der Symptome erfordert (auf einer Skala von 0 bis 10).
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1, 2 oder 3.

  • Ausreichende Organfunktion, belegt durch folgende Laborwerte:

    1. Absolute Neutrophilenzahl 75 x 10(9)/L;
    2. Thrombozytenzahl >50 x 10(9)/L ohne Anzeichen von Blutungen und ohne Thrombozytentransfusion erforderlich;
    3. Serumkreatinin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder geschätzte Kreatinin-Clearance 60 ml/min (wie nach der Standardmethode der Institution berechnet);
    4. Serumamylase oder -lipase < 1,5 x ULN;
    5. Aspartat-Aminotransferase- und Alanin-Aminotransferase-Werte 3,0 x ULN (oder 5 x ULN im Fall von Patienten mit MF, begleitet von hepatischer extramedullärer Hämatopoese, was sich in jedem Grad an Hepatomegalie manifestiert).
    6. Gesamtbilirubinwerte < 1,5 x ULN, es sei denn, das Bilirubin ist hauptsächlich unkonjugiert (im Zusammenhang mit Hämolyse) oder es liegt ein dokumentierter Morbus Gilbert vor.
    7. Serumelektrolytwerte < Grad 2 (Natrium, Kalium, Kalzium, Phosphor und Magnesium), gemäß CTCAE v.4.03.
  • Erholung auf Grad 1 von allen klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer früheren MF-Therapie, einschließlich transplantationsbedingter Toxizitäten.
  • Mehr als 2 Monate von der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation vor der Randomisierung entfernt.
  • Muss in der Lage sein, sich einer MRT des Abdomens (Milz und Leber) zu unterziehen. Patienten, bei denen eine MRT kontraindiziert ist, können nach Ermessen des Sponsors aufgenommen und per CT-Scan untersucht werden.
  • 18 Jahre alt.
  • Männliche Probanden, die Kinder zeugen können, und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter und mit einem Risiko für eine Schwangerschaft müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis der zugewiesenen Behandlung zwei hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

  • Vorbehandlung mit einem zugelassenen oder experimentellen Smoothened-Inhibitor.
  • Nur randomisierte Kohorte: Vorherige Behandlung mit einem anderen Januskinase-Inhibitor als Ruxolitinib.
  • Andere Krebstherapien bis zu 14 Tage vor der Einschreibung, mit Ausnahme von Hydroxyurea, das bis zu 4 Tage vor der Einschreibung verabreicht werden kann.
  • Milzbestrahlung 3 Monate vor Einschreibung.
  • Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms oder einer QTcF-Anomalie von >470 ms zu Studienbeginn (Durchschnitt der dreifachen Ablesung).
  • Hinweise auf eine signifikante Herzerkrankung, zum Beispiel: symptomatische Herzinsuffizienz (CHF, NYHA-Klasse 3), vollständiger Schenkelblock, signifikante atriale oder ventrikuläre Tachyarrhythmien und alle instabilen Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
  • Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
  • Unkontrollierte entzündliche Darmerkrankung, Magengeschwüre oder signifikante Magen-Darm-Blutungen in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.
  • Jeder Zustand, der eine chronische Anwendung von mäßig/hoch dosierten Steroiden (entspricht 10 mg QD Prednison) erfordert.
  • Agonisten des hämatopoetischen Wachstumsfaktor-Rezeptors (z. B. Erythropoietin (Epo), Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Romiplostim, Eltrombopag) innerhalb von 28 Tagen nach Aufnahme.
  • Derzeit aktive Malignität (außer MF). Frühere maligne Erkrankungen sind zulässig, solange es keinen Hinweis auf ein Wiederauftreten der Krankheit innerhalb der letzten 2 Jahre gibt (mit Ausnahme eines vollständig entfernten, unkomplizierten Basalzellkarzinoms, das innerhalb der letzten 2 Jahre aktiv gewesen sein kann, und bestimmter lokalisierter, nicht invasive, vollständig entfernte Haut-, Gebärmutterhals-, Brust-, Prostata- oder Blasentumore).
  • Chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte (z. B. chronische alkoholische Lebererkrankung, Autoimmunhepatitis, sklerosierende Cholangitis, primäre biliäre Zirrhose, Hämachromatose, nichtalkoholische Steatohepatitis [NASH]).
  • Aktive, unkontrollierte bakterielle, Pilz- oder Virusinfektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C, bekannter humaner Immunschwächevirus oder mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom zusammenhängende Krankheit.
  • Aktive Graft-versus-Host-Disease (GVHD) mit anderer Hautbeteiligung als Grad 1 oder GVHD, die eine immunsuppressive Behandlung erfordert.
  • Unkontrollierte disseminierte intravasale Gerinnung.
  • Aktuelle (einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 3 Tagen vor Studieneintritt) Verwendung oder voraussichtlicher Bedarf an Lebensmitteln oder Medikamenten, die starke CYP3A4-Hemmer sind.
  • Aktuelle Anwendung oder voraussichtlicher Bedarf an Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4/5-Induktoren sind.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Arm A
Orale Tagesdosis von Glasdegib (PF-04449913) 100 mg Tablette in einem kontinuierlichen Regime von 28-Tage-Zyklen.
Arzneimittel: Glasdegib (PF-04449913)
Orale Tagesdosis von Glasdegib (PF-04449913) 100 mg Tablette in einem kontinuierlichen Regime von 28-Tage-Zyklen.
Placebo-Komparator: Arm B
Orale Tagesdosis von Placebo 100 mg Tablette in einem kontinuierlichen Regime von 28-tägigen Zyklen.
Arzneimittel: Placebo
Orale Tagesdosis von Placebo 100 mg Tablette in einem kontinuierlichen Regime von 28-tägigen Zyklen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz der Teilnehmer, die in Woche 24 in der randomisierten Kohorte eine Milzvolumenreduktion (SVR) von ≥ 35 % erreichten, gemessen durch Magnetresonanztomographie (MRT)/Computertomographie (CT).
Zeitfenster: Woche 24
Die doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase der Studie wurde nicht aufgenommen, nachdem die Studie vorzeitig beendet wurde, sodass keine Daten zur Bewertung dieses Endpunkts erhoben wurden.
Woche 24
Anzahl der Teilnehmer mit Behandlung – Auftretende unerwünschte Ereignisse (AEs) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs): Lead-in-Kohorte
Zeitfenster: Baseline bis Woche 131
Ein UE war ein unerwünschtes medizinisches Ereignis bei einem Teilnehmer, der das Studienmedikament ohne Berücksichtigung der Möglichkeit eines kausalen Zusammenhangs erhielt. SUE war ein UE, das zu einem der folgenden Ergebnisse führte oder aus einem anderen Grund als signifikant erachtet wurde: Tod; anfänglicher oder verlängerter stationärer Krankenhausaufenthalt; lebensbedrohliche Erfahrung (unmittelbare Sterbegefahr); anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; angeborene Anomalie. Behandlungsbedingt waren Ereignisse zwischen der ersten Dosis des Studienmedikaments und bis zu 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (bis Woche 131), die vor der Behandlung ausblieben oder die sich im Vergleich zum Zustand vor der Behandlung verschlechterten. UE umfassten sowohl schwerwiegende als auch nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.
Baseline bis Woche 131
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (AEs) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs): Lead-in-Kohorte
Zeitfenster: Baseline bis Woche 131
Behandlungsbedingte UE waren alle unerwünschten medizinischen Ereignisse, die dem Studienmedikament bei einem Teilnehmer zugeschrieben wurden, der das Studienmedikament erhielt. SUE war ein UE, das zu einem der folgenden Ergebnisse führte oder aus einem anderen Grund als signifikant erachtet wurde: Tod; anfänglicher oder verlängerter stationärer Krankenhausaufenthalt; lebensbedrohliche Erfahrung (unmittelbare Sterbegefahr); anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; angeborene Anomalie. Behandlungsbedingt waren Ereignisse zwischen der ersten Dosis des Studienmedikaments und bis zu 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (bis Woche 131), die vor der Behandlung ausblieben oder die sich im Vergleich zum Zustand vor der Behandlung verschlechterten. Die Verwandtschaft mit dem Studienmedikament wurde vom Prüfarzt beurteilt. UE umfassten sowohl schwerwiegende als auch nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.
Baseline bis Woche 131
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (AEs) gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI), Version 4.03: Lead-in-Kohorte
Zeitfenster: Baseline bis Woche 131
AE war ein unerwünschtes medizinisches Ereignis bei einem Teilnehmer, der das Studienmedikament ohne Berücksichtigung der Möglichkeit eines kausalen Zusammenhangs erhielt. SAE war AE, das zu irgendwelchen Folgen führte oder aus anderen Gründen als signifikant erachtet wurde: Tod; anfänglicher oder verlängerter stationärer Krankenhausaufenthalt; lebensbedrohliche Erfahrung; anhaltende oder erhebliche Behinderung; angeborene Anomalie. Behandlungsbedingte Ereignisse waren Ereignisse zwischen der ersten Dosis des Studienmedikaments und bis zu 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (bis Woche 131), die vor der Behandlung ausblieben oder sich relativ zum Zustand vor der Behandlung verschlechterten. AE wurden nach dem Maximum bewertet Schweregradeinstufung basierend auf NCI CTCAE Version 4.03. Grad 1 = leicht; Note 2 = mäßig; innerhalb der normalen Grenzen. Grad 3 = schwer oder medizinisch signifikant, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich; Grad 4 = lebensbedrohlich oder behindernd; dringender Eingriff angezeigt; Grad 5 = Tod. Es wurden nur Kategorien mit mindestens 1 Teilnehmer mit Veranstaltung gemeldet.
Baseline bis Woche 131
Anzahl der Teilnehmer mit Laboranomalien: Lead-in-Kohorte
Zeitfenster: Baseline bis Woche 131
Anomalie: Hämatologie: Hämoglobin kleiner als (<)0,8*niedriger Normalgrenze (LLN), Blutplättchen <0,5*LLN größer als (>)1,75*obere Grenze des Normalwerts (ULN), Leukozytenzahl (WBC) <0,6* LLN >1,5* ULN, Lymphozyten, Neutrophile insgesamt <0,8* LLN >1,2* ULN, Band Zellen, Basophile, Eosinophile, Monozyten >1,2*ULN, Blasten >1,0*ULN. Gerinnung: aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Prothrombin International Ratio >1,1* ULN. Leberfunktion: Bilirubin > 1,5 * ULN, AST, ALT, Laktatdehydrogenase, alkalische Phosphatase > 3,0 * ULN, Protein, Albumin < 0,8 * LLN > 1,2 * ULN. Nieren: Blut-Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin >1,3*ULN, Harnsäure >1,2*ULN. Elektrolyte: Natrium <0,95*LLN >1,05*ULN, Kalium, Chlorid, Kalzium, Magnesium <0,9* LLN >1,1*ULN, Phosphat <0,8 * LLN >1,2* ULN.Chemie: Glukose <0,6*LLN >1,5*ULN,Kreatinkinase >2,0*ULN, Amylase,Lipase >1,5*ULN.Urinanalyse: Protein, Blut >1,0*ULN,rote Blutkörperchen,WBC > = 20, Epithelzellen > = 6, Abdrücke, körnige Abdrücke, hyaline > 1, zelluläre Abdrücke, Kristalle > = 1, Bakterien > 20.
Baseline bis Woche 131
Anzahl der Teilnehmer mit Labortestanomalien gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI), Version 4.03 Grad 3 und höher Hämatologische Testanomalien: Lead-in-Kohorte
Zeitfenster: Baseline bis Woche 131
Anämie (Grad [g]1: < LLN bis 10 Gramm pro Deziliter [g/dl], g2: < 10 bis 8 g/dl, g3: < 8 g/dl, g4: lebensbedrohlich); Blutplättchen (g1:<LLN bis 75*10^3/mm^3, g2:<75*10^3/mm^3 bis 50*10^3/mm^3, g3:<50*10^ 3/mm^3 bis 25*10^3/mm^3, g4:<25*10^3/mm^3); Lymphopenie (g1:<LLN bis 8*10^2/mm^3, g2:<8*10^2 bis 5*10^2/mm^3, g3:<5*10^2 bis 2*10^2 /mm^3, g4:<2*10^2/mm^3);Neutrophile (absolut) (g1:<LLN bis 15*10^2/mm^3, g2:<15*10^2 bis 10* 10^2/mm^3, g3:<10*10^2 bis 5*10^2/mm^3, g4:<5*10^2/mm^3); Anzahl weißer Blutkörperchen (g1:<LLN bis 3*10^3/mm^3, g2:<3*10^3 bis 2*10^3/mm^3, g3:<2*10^3 bis 1* 10^3/mm^3, g4:<1*10^3/mm^3); Hämoglobin (g1: Anstieg des Hämoglobinspiegels > 0 bis 2 g/dl über ULN oder über dem Ausgangswert, wenn der Ausgangswert über dem ULN liegt, g2: Anstieg des Hämoglobinspiegels > 2 bis 4 g/dl über dem ULN oder über dem Ausgangswert, wenn der Ausgangswert über dem ULN liegt, g3 : Anstieg des Hämoglobinspiegels > 4 g/dl über ULN oder über dem Ausgangswert, wenn der Ausgangswert über dem ULN liegt).
Baseline bis Woche 131
Anzahl der Teilnehmer mit Anomalien bei Labortests gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI), Version 4.03 Grad 3 und höher Anomalien bei Chemietests: Lead-in-Kohorte
Zeitfenster: Baseline bis Woche 131
ALT/AST g1:>ULN 3*ULN, g2:>3-5*ULN, g3:>5 20*ULN, g4:>20*ULN); Alkalische Phosphatase (g1:>ULN 2,5*ULN,g2:>2,5-5*ULN, g3:>5 20*ULN, g4:>20*ULN); Kreatinin (g1:>ULN-1,5*ULN,g2:>1,5-3*ULN, g3:>3 6*ULN, g4:>6*ULN);Hyperglykämie (g1:>ULN-160,g2:>160 250, g3:>250 500, g4:>500 mg/dL);Bilirubin (gesamt) ( g1:>ULN-1,5*ULN, g2:>1,5-3*ULN, g3:>3 10*ULN,g4:>10*ULN);Hypoglykämie (g1:<LLN-55,g2:<55-40, g3:<40 30,g4:<30mg/dl); Hyperkaliämie (g1:>ULN-5,5,g2:>5,5-6, g3:>6 7,g4:>7mmol/L);Hypokaliämie (g1:<LLN-3,g2:<LLN-3, g3:<3 2,5, g4:<2,5mmol/L);Hypermagnesiämie (g1:>ULN-3,g3:>3 8, g4:>8mg/dl); Hypokalzämie (g1:<LLN-8,g2:<8-7, g3:<7-6, g4:<6mg/ dl); Hyperkalzämie (g1: > ULN-11,5, g2: > 11,5-12,5, g3: > 12,5-13,5, g4: > 13,5 mg/dl); Hypomagnesiämie (g1:<LLN-1,2,g2:<1,2-0,9,g3:<0,9-0,7, g4:<0,7 mg/dl); Hyponatriämie (g1: < LLN-130, g3: < 130-120, g4: < 120 mmol/l); Hypoalbuminämie (g1: < LLN-3, g2: < 3 2, g3: < 2, g4: lebensbedrohlich); Hypophosphatämie (g1:<LLN-2,5,g2:<2,5-2, g3:<2-1, g4:<1mg/dl).
Baseline bis Woche 131

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Prozentsatz der Teilnehmer, die in der Lead-in-Kohorte in Woche 24 eine SVR von ≥ 35 % erreichen, gemessen durch Magnetresonanztomographie/Computertomographie-Scan
Zeitfenster: Woche 24
MRT (CT-Scan war möglicherweise erlaubt, wenn MRT kontraindiziert war) der Milz und der Leber wurde zu Studienbeginn und dann alle 12 Wochen durchgeführt, während der Teilnehmer behandelt wurde. Die gleiche Bewertungsmethode, die zu Beginn der Studie verwendet wurde, wurde für die Dauer der Studie verwendet, um Konsistenz zu gewährleisten. Das Milzvolumen wurde von einem zentralen, unabhängigen Blindleser bestimmt.
Woche 24
Prozentsatz der Teilnehmer, die in Woche 24 in der Lead-in-Kohorte eine Reduktion des Gesamtsymptom-Scores (TSS) um ≥50 % gegenüber dem Ausgangswert erreichten, gemessen anhand des Myeloproliferative Neoplasm-Symptom Assessment Diary (MPN-SAD).
Zeitfenster: Woche 24
Das MPN-SAD bewertete die Auswirkungen von 9 Myelofibrose-Symptomen in ihrer schlimmsten Form in den letzten 7 Tagen und in den letzten 24 Stunden auf einer Skala von 0 (nicht vorhanden) bis 10 (am schlimmsten vorstellbar). Die 9 Symptome sind frühes Sättigungsgefühl, Bauchbeschwerden, Inaktivität, Nachtschweiß, Juckreiz, Knochenschmerzen, Schmerzen unterhalb der Rippen auf der linken Seite, Müdigkeit und Kurzatmigkeit. Der TSS ist die Summe der Einzelwerte ohne Inaktivität und Atemnot. Der TSS in Woche 24 ist der Durchschnitt der täglichen Gesamtscores der letzten 28 Tage der Symptomscores unmittelbar vor Woche 24. Eine höhere Punktzahl weist auf schlimmere Symptome hin.
Woche 24
Monatliche durchschnittliche Änderung des Gesamt-Symptom-Scores (TSS) gegenüber dem Ausgangswert in der Lead-in-Kohorte
Zeitfenster: Wochen 12, 24, 36 und 48
Das MPN-SAD bewertete die Auswirkungen von 9 Myelofibrose-Symptomen in ihrer schlimmsten Form in den letzten 7 Tagen und in den letzten 24 Stunden auf einer Skala von 0 (nicht vorhanden) bis 10 (am schlimmsten vorstellbar). Die 9 Symptome sind frühes Sättigungsgefühl, Bauchbeschwerden, Inaktivität, Nachtschweiß, Juckreiz, Knochenschmerzen, Schmerzen unterhalb der Rippen auf der linken Seite, Müdigkeit und Kurzatmigkeit. Der TSS ist die Summe der Einzelwerte ohne Inaktivität und Atemnot. Der TSS in Woche 24 ist der Durchschnitt der täglichen Gesamtscores der letzten 28 Tage der Symptomscores unmittelbar vor Woche 24. Eine höhere Punktzahl weist auf schlimmere Symptome hin.
Wochen 12, 24, 36 und 48
Prozentsatz der Teilnehmer, die in der Lead-in-Kohorte eine Anämie-Reaktion (transfusionsabhängig versus unabhängig) erreichten
Zeitfenster: Baseline bis zum Ende der Behandlung
Anämie-Reaktion wurde definiert als transfusionsunabhängige Teilnehmer mit einem Anstieg des Hämoglobinspiegels (Hb) um ≥20 Gramm pro Liter (g/l), wobei der Hb-Ausgangswert < 100 g/l war, oder als transfusionsabhängige Patienten, die nach der Behandlung transfusionsunabhängig wurden -Grundlinie. Transfusionsabhängigkeit vor Beginn der Studienbehandlung war definiert als Transfusionen von ≥ 6 Einheiten Erythrozytenkonzentrat in den 12 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung bei einem letzten Hb vor der Behandlung von < 85 g/l. Darüber hinaus muss die letzte Transfusionsepisode in den 28 Tagen vor Studieneinschluss stattgefunden haben. Das Ansprechen bei transfusionsabhängigen Patienten erforderte das Fehlen jeglicher Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten während eines fortlaufenden 12-Wochen-Intervalls während der Behandlungsphase, begrenzt durch einen Hb-Wert von ≥ 85 g/l.
Baseline bis zum Ende der Behandlung
Maximal beobachtete Glasdegib-Plasmakonzentration (Cmax), minimal beobachtete Glasdegib-Plasmakonzentration vor der nächsten Dosis (Cmin) und durchschnittlich beobachtete Glasdegib-Plasmakonzentration (Cavg) in der Lead-in-Kohorte
Zeitfenster: Zyklus 1, Tag 15
Cmax war die höchste Plasmakonzentration von Glasdegib, die direkt anhand der Plasmakonzentrationsdaten beobachtet wurde. Cmin war die niedrigste Plasmakonzentration von Glasdegib, die direkt anhand der Plasmakonzentrationsdaten beobachtet wurde. Cavg war die durchschnittliche Konzentration im Steady State, die anhand der nicht-kompartimentellen pharmakokinetischen (PK) Analyse geschätzt wurde.
Zyklus 1, Tag 15
Bereich unter der Glasdegib-Plasmakonzentration im Vergleich zum Zeitprofil am Ende eines Dosierungsintervalls (AUCtau) in der Lead-in-Kohorte
Zeitfenster: Zyklus 1, Tag 15
AUCtau war die Fläche unter dem Glasdegib-Plasmakonzentrations-Zeit-Profil vom Zeitpunkt Null bis zum Ende des Dosierungsintervalls (24 Stunden), geschätzt durch nicht-kompartimentelle PK-Analyse unter Verwendung der linearen/logarithmischen Trapezmethode.
Zyklus 1, Tag 15
Zeit bis zum Erreichen von Cmax (Tmax) in der Lead-in-Kohorte
Zeitfenster: Zyklus 1, Tag 15
Tmax war der Zeitpunkt des ersten Auftretens von Cmax, das direkt anhand der Plasmakonzentrationsdaten beobachtet wurde.
Zyklus 1, Tag 15
Prozentsatz der Teilnehmer, die in Woche 24 in der randomisierten Kohorte eine SVR von ≥ 50 % erreichten, gemessen durch MRT/CT-Scan
Zeitfenster: Woche 24
Die doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase der Studie wurde nicht aufgenommen, nachdem die Studie vorzeitig beendet wurde, sodass keine Daten zur Bewertung dieses Endpunkts erhoben wurden.
Woche 24
Monatliche mittlere Änderung des TSS insgesamt in der randomisierten Kohorte gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Wochen 12, 24, 36 und 48
Die doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase der Studie wurde nicht aufgenommen, nachdem die Studie vorzeitig beendet wurde, sodass keine Daten zur Bewertung dieses Endpunkts erhoben wurden.
Wochen 12, 24, 36 und 48
Prozentsatz der Teilnehmer, die in der randomisierten Kohorte eine Anämie-Reaktion (transfusionsabhängig versus unabhängig) erreichten
Zeitfenster: Baseline bis zum Ende der Behandlung
Die doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase der Studie wurde nicht aufgenommen, nachdem die Studie vorzeitig beendet wurde, sodass keine Daten zur Bewertung dieses Endpunkts erhoben wurden.
Baseline bis zum Ende der Behandlung
Die vom Teilnehmer berichteten Ergebnisse der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und des Gesundheitszustands in der randomisierten Kohorte
Zeitfenster: Baseline bis zum Ende der Behandlung
Die doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase der Studie wurde nicht aufgenommen, nachdem die Studie vorzeitig beendet wurde, sodass keine Daten zur Bewertung dieses Endpunkts erhoben wurden.
Baseline bis zum Ende der Behandlung
Mediane SVR-Dauer in der randomisierten Kohorte
Zeitfenster: Baseline bis zum Ende der Behandlung
Die doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase der Studie wurde nicht aufgenommen, nachdem die Studie vorzeitig beendet wurde, sodass keine Daten zur Bewertung dieses Endpunkts erhoben wurden.
Baseline bis zum Ende der Behandlung
Kaplan-Meier-Schätzung des Gesamtüberlebens in der randomisierten Kohorte
Zeitfenster: Baseline bis zum Ende der Behandlung
Die doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase der Studie wurde nicht aufgenommen, nachdem die Studie vorzeitig beendet wurde, sodass keine Daten zur Bewertung dieses Endpunkts erhoben wurden.
Baseline bis zum Ende der Behandlung
Glasdegib-PK-Parameter in der randomisierten Kohorte
Zeitfenster: Zyklus 1, Tag 15
Die doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase der Studie wurde nicht aufgenommen, nachdem die Studie vorzeitig beendet wurde, sodass keine Daten zur Bewertung dieses Endpunkts erhoben wurden.
Zyklus 1, Tag 15
Psychometrische Validierung der MPN-SAD in der randomisierten Kohorte
Zeitfenster: Baseline bis zum Ende der Behandlung
Die doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase der Studie wurde nicht aufgenommen, nachdem die Studie vorzeitig beendet wurde, sodass keine Daten zur Bewertung dieses Endpunkts erhoben wurden.
Baseline bis zum Ende der Behandlung
Anzahl der Teilnehmer mit Behandlung – Auftretende unerwünschte Ereignisse (AEs) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs): Randomisierte Kohorte
Zeitfenster: Baseline bis Woche 131
Ein UE war ein unerwünschtes medizinisches Ereignis bei einem Teilnehmer, der das Studienmedikament ohne Berücksichtigung der Möglichkeit eines kausalen Zusammenhangs erhielt. SUE war ein UE, das zu einem der folgenden Ergebnisse führte oder aus einem anderen Grund als signifikant erachtet wurde: Tod; anfänglicher oder verlängerter stationärer Krankenhausaufenthalt; lebensbedrohliche Erfahrung (unmittelbare Sterbegefahr); anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; angeborene Anomalie. Ein behandlungsbedingtes AE wurde als ein Ereignis definiert, das während des Behandlungszeitraums auftrat, das vor der Behandlung fehlte oder sich während des Behandlungszeitraums im Vergleich zum Zustand vor der Behandlung verschlimmerte.
Baseline bis Woche 131
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (AEs) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs): Randomisierte Kohorte
Zeitfenster: Baseline bis Woche 131
Behandlungsbedingte UE waren alle unerwünschten medizinischen Ereignisse, die dem Studienmedikament bei einem Teilnehmer zugeschrieben wurden, der das Studienmedikament erhielt. SUE war ein UE, das zu einem der folgenden Ergebnisse führte oder aus einem anderen Grund als signifikant erachtet wurde: Tod; anfänglicher oder verlängerter stationärer Krankenhausaufenthalt; lebensbedrohliche Erfahrung (unmittelbare Sterbegefahr); anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; angeborene Anomalie. Ein behandlungsbedingtes AE wurde als ein Ereignis definiert, das während des Behandlungszeitraums auftrat, das vor der Behandlung fehlte oder sich während des Behandlungszeitraums im Vergleich zum Zustand vor der Behandlung verschlimmerte. Die Verwandtschaft mit dem Studienmedikament wurde vom Prüfarzt beurteilt.
Baseline bis Woche 131
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (AEs) nach maximalem Schweregrad: randomisierte Kohorte
Zeitfenster: Baseline bis Woche 131
AE war ein unerwünschtes medizinisches Ereignis bei einem Teilnehmer, der das Studienmedikament ohne Berücksichtigung der Möglichkeit eines kausalen Zusammenhangs erhielt. SAE war AE, das zu einem der folgenden Ergebnisse führte oder aus einem anderen Grund als signifikant erachtet wurde: Tod; anfänglicher oder verlängerter stationärer Krankenhausaufenthalt; lebensbedrohliche Erfahrung (unmittelbare Sterbegefahr); anhaltende oder erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; angeborene Anomalie. Ein behandlungsbedingtes AE wurde als ein Ereignis definiert, das während des Behandlungszeitraums auftrat, das vor der Behandlung fehlte oder sich während des Behandlungszeitraums im Vergleich zum Zustand vor der Behandlung verschlimmerte. AE wurden gemäß der Einstufung des maximalen Schweregrads basierend auf NCI CTCAE Version 4.03 bewertet. Grad 1 = leicht; Note 2 = mäßig; innerhalb der normalen Grenzen. Grad 3 = schwer oder medizinisch signifikant, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich; Grad 4 = lebensbedrohlich oder behindernd; dringender Eingriff angezeigt; Grad 5 = Tod.
Baseline bis Woche 131
Anzahl der Teilnehmer mit Laboranomalien: Randomisierte Kohorte
Zeitfenster: Baseline bis Woche 131
Anomalie: Hämatologie: Hämoglobin kleiner als (<)0,8*niedriger Normalgrenze (LLN), Blutplättchen <0,5*LLN >1,75*obere Normalgrenze (ULN), Leukozytenzahl (WBC) <0,6* LLN größer als (>)1,5* ULN, Lymphozyten, Neutrophile insgesamt <0,8* LLN >1,2* ULN, Band Zellen, Basophile, Eosinophile, Monozyten >1,2*ULN, Blasten >1,0*ULN. Gerinnung: aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Prothrombin International Ratio >1,1* ULN. Leberfunktion: Bilirubin > 1,5 * ULN, AST, ALT, Laktatdehydrogenase, alkalische Phosphatase > 3,0 * ULN, Protein, Albumin < 0,8 * LLN > 1,2 * ULN. Nieren: Blut-Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin >1,3* ULN, Harnsäure >1,2* ULN.Elektrolyte: Natrium <0,95*LLN >1,05*ULN, Kalium, Chlorid, Calcium, Magnesium <0,9* LLN >1,1*ULN,Phosphat <0,8* LLN >1,2* ULN.Chemie: Glukose <0,6*LLN >1,5* ULN, Kreatinkinase >2,0*ULN, Amylase,Lipase >1,5*ULN. Urinanalyse: Eiweiß, Blut >1,0*ULN, rote Blutkörperchen, WBC >=20, Epithelzellen >=6, Zylinder, körnige Zylinder, hyaline >1 ,Zellabgüsse,Kristalle>=1,Bakterien >20.
Baseline bis Woche 131
Anzahl der Teilnehmer mit Anomalien bei Labortests nach maximalem Schweregrad: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (Version 4.0) Grad 3 und höher Anomalien bei hämatologischen Tests: Randomisierte Kohorte
Zeitfenster: Baseline bis Woche 131
Anämie g1: < LLN bis 10 g/dL, g2: < 10 bis 8 g/dL, g3: < 8 g/dL, g4: lebensbedrohlich); Blutplättchen (g1:<LLN bis 75*10^3/mm^3, g2:<75*10^3/mm^3 bis 50*10^3/mm^3, g3:<50*10^3/mm ^3 bis 25*10^3/mm^3, g4:<25*10^3/mm^3); Lymphopenie (g1:<LLN bis 8*10^2/mm^3, g2:<8*10^2 bis 5*10^2/mm^3, g3:<5*10^2 bis 2*10^2 /mm^3, g4:<2*10^2/mm^3);Neutrophile (absolut) (g1:<LLN bis 15*10^2/mm^3, g2:<15*10^2 bis 10* 10^2/mm^3, g3:<10*10^2 bis 5*10^2/mm^3, g4:<5*10^2/mm^3); Anzahl weißer Blutkörperchen (g1:<LLN bis 3*10^3/mm^3, g2:<3*10^3 bis 2*10^3/mm^3, g3: <2*10^3 bis 1* 10^3/mm^3, g4:<1*10^3/mm^3); Hämoglobin (g1: Anstieg des Hämoglobinspiegels > 0 bis 2 g/dL über ULN oder über dem Ausgangswert, wenn der Ausgangswert über dem ULN liegt, g2: Anstieg des Hämoglobinspiegels > 2 bis 4 g/dL über dem ULN oder über dem Ausgangswert, wenn der Ausgangswert über dem ULN liegt, g3 : Anstieg des Hämoglobinspiegels > 4 g/dL über ULN oder über dem Ausgangswert, wenn der Ausgangswert über dem ULN liegt).
Baseline bis Woche 131
Anzahl der Teilnehmer mit Anomalien bei Labortests nach maximalem Schweregrad: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event (Version 4.0) Grad 3 und höher Anomalien bei Chemietests: Randomisierte Kohorte
Zeitfenster: Baseline bis Woche 131
ALT/AST g1:>ULN 3*ULN, g2:>3-5*ULN, g3:>5 20*ULN, g4:>20*ULN); Alkalische Phosphatase (g1:>ULN 2,5*ULN, g2:>2,5-5*ULN, g3:>5 20*ULN, g4:>20*ULN);Kreatinin (g1:>ULN-1,5*ULN, g2:>1,5-3*ULN, g3:>3 6*ULN, g4:>6*ULN);Hyperglykämie (g1:>ULN-160,g2:>160 250, g3:>250 500,g4:>500 mg/dL); Bilirubin (gesamt) (g1:>ULN-1,5*ULN, g2:>1,5-3*ULN, g3:>3 10*ULN,g4:>10*ULN); Hypoglykämie (g1: < LLN-55, g2: < 55-40, g3: < 40 30, g4: < 30 mg/dl); Hyperkaliämie (g1:>ULN-5,5,g2:>5,5-6, g3:>6 7,g4:>7mmol/L); Hypokaliämie (g1: < LLN-3, g2: < LLN-3, g3: < 3 2,5, g4: < 2,5 mmol/l); Hypermagnesiämie (g1: > ULN-3, g3: > 3 8, g4: > 8 mg/dL); Hypokalzämie (g1: < LLN-8, g2: < 8-7, g3: < 7-6, g4: < 6 mg/dl); Hyperkalzämie (g1: > ULN-11,5, g2: > 11,5-12,5, g3: > 12,5-13,5, g4: > 13,5 mg/dl); Hypomagnesiämie (g1: < LLN-1,2, g2: < 1,2-0,9, g3: < 0,9-0,7, g4: < 0,7 mg/dl); Hyponatriämie (g1: < LLN-130, g3: < 130-120, g4: < 120 mmol/l); Hypoalbuminämie (g1: < LLN-3, g2: < 3-2, g3: < 2, g4: lebensbedrohlich); Hypophosphatämie (g1: < LLN-2,5, g2: < 2,5-2, g3: < 2-1, g4: < 1 mg/dL).
Baseline bis Woche 131

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Pfizer

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

6. Oktober 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

14. Dezember 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

31. Januar 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

25. August 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

25. August 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

27. August 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

17. Januar 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

26. Dezember 2018

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • B1371013
  • SMOI (Andere Kennung: Alias Study Number)
  • 2014-000933-21 (EudraCT-Nummer)
  • 2014-001048-40 (EudraCT-Nummer)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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