Glasdegib como agente único em pacientes com mielofibrose previamente tratados com ruxolitinib

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de MF primária (PMF) ou MF secundária (PET-MF e PPV-MF) de acordo com os critérios da OMS de 2008.
• Coorte inicial: resistente ou intolerante a 1 ou mais inibidores da Janus quinase (licenciados ou experimentais).
• Coorte randomizada: resistente ou intolerante à terapia prévia com ruxolitinibe. Documentação do investigador de que o paciente esgotou as opções de tratamento disponíveis (por exemplo, resistente ou intolerante à hidroxiureia, etc.).
• Baço 5 cm abaixo do rebordo costal inferior esquerdo medido por palpação manual.
• MF sintomática ativa, conforme definido pelo instrumento de triagem MPN-SAD relatado pelo paciente, exigindo uma pontuação de gravidade de pelo menos 5 em um sintoma ou uma pontuação de gravidade ≥ 3 em pelo menos dois dos sintomas (em uma escala de 0 a 10).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1, 2 ou 3.

• Função adequada do órgão, demonstrada pelos seguintes valores laboratoriais:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos 75 x 10(9)/L;
  2. Contagem de plaquetas >50 x 10(9)/L sem evidência de sangramento e sem necessidade de transfusão de plaquetas;
  3. Creatinina sérica <1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina estimada 60 mL/min (calculada pelo método padrão da instituição);
  4. amilase ou lipase sérica <1,5 x LSN;
  5. Valores de aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase 3,0 x LSN (ou 5 x LSN no caso de pacientes com MF acompanhada de hematopoiese hepática extramedular, manifestada por qualquer grau de hepatomegalia).
  6. Valores de bilirrubina total <1,5 x LSN, a menos que a bilirrubina seja principalmente não conjugada (no contexto de hemólise) ou haja doença de Gilbert documentada.
  7. Valores de eletrólitos séricos < Grau 2 (sódio, potássio, cálcio, fósforo e magnésio), conforme CTCAE v.4.03.
• Recuperação para Grau 1 de todos os eventos adversos clinicamente significativos relacionados à terapia anterior de MF, incluindo toxicidades relacionadas ao transplante.
• Mais de 2 meses sem transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas antes da randomização.
• Deve ser capaz de passar por ressonância magnética do abdome (baço e fígado). Os pacientes contra-indicados para ressonância magnética podem ser inscritos e avaliados por tomografia computadorizada, a critério do patrocinador.
• 18 anos de idade.
• Indivíduos do sexo masculino capazes de gerar filhos e pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e em risco de gravidez devem concordar em usar dois métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 90 dias após a última dose do tratamento designado.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com um inibidor suavizado licenciado ou experimental.
• Apenas coorte randomizada: tratamento prévio com um inibidor de Janus quinase diferente de ruxolitinibe.
• Outras terapias anticancerígenas até 14 dias antes da inscrição, com exceção da hidroxiureia, que pode ser administrada até 4 dias antes da inscrição.
• Irradiação esplênica 3 meses antes da inscrição.
• História de síndrome do QT longo congênito ou uma anormalidade basal >470 ms do QTcF (média da leitura em triplicado).
• Evidência de doença cardíaca significativa, por exemplo: insuficiência cardíaca sintomática (CHF, NYHA classe 3), bloqueio completo de ramo, taquiarritmias atriais ou ventriculares significativas e quaisquer arritmias cardíacas instáveis ​​que requeiram medicação.
• História de infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da inscrição.
• Doença inflamatória intestinal descontrolada, úlcera péptica ou história de sangramento gastrointestinal significativo dentro de 6 meses após a inscrição.
• Qualquer condição que requeira o uso crônico de esteróides em dose moderada/alta (equivalente a 10 mg de prednisona QD).
• Agonistas do receptor do fator de crescimento hematopoiético (por exemplo, eritropoietina (Epo), fator estimulador de colônias de granulócitos, romiplostim, eltrombopag dentro de 28 dias após a inscrição.
• Malignidade atualmente ativa (exceto MF). Malignidades anteriores são permitidas, desde que não haja evidência de recorrência da doença nos últimos 2 anos (com exceção do carcinoma basocelular não complicado totalmente excisado, que pode ter estado ativo nos 2 anos anteriores, e alguns casos localizados, não invasivos de pele totalmente excisada, tumores cervicais, de mama, de próstata ou de bexiga).
• História prévia de doença hepática crônica (por exemplo, doença hepática alcoólica crônica, hepatite autoimune, colangite esclerosante, cirrose biliar primária, hemacromatose, esteato-hepatite não alcoólica [NASH]).
• Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e descontrolada, incluindo hepatite B, hepatite C, vírus da imunodeficiência humana conhecido ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida.
• Doença ativa do enxerto versus hospedeiro (DECH) com envolvimento cutâneo de grau 1 ou DECH que requer tratamento imunossupressor.
• Coagulação intravascular disseminada descontrolada.
• Uso atual (incluindo sua administração dentro de 3 dias antes da entrada no estudo) ou necessidade antecipada de alimentos ou medicamentos que são fortes inibidores do CYP3A4.
• Uso atual ou necessidade antecipada de medicamentos que são indutores fortes de CYP3A4/5 conhecidos.