Glasdegib monoagente in pazienti con mielofibrosi precedentemente trattati con ruxolitinib

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di MF primaria (PMF) o MF secondaria (PET-MF e PPV-MF) secondo i criteri dell'OMS 2008.
• Coorte iniziale: resistente o intollerante a 1 o più inibitori della Janus chinasi (autorizzati o sperimentali).
• Coorte randomizzata: resistente o intollerante alla precedente terapia con ruxolitinib. Documentazione da parte dello sperimentatore che il paziente ha esaurito le opzioni terapeutiche disponibili (ad esempio, resistente o intollerante all'idrossiurea, ecc.).
• Milza 5 cm al di sotto del margine costale inferiore sinistro misurato mediante palpazione manuale.
• MF sintomatica attiva come definita dallo strumento di screening MPN-SAD riferito dal paziente che richiede un punteggio di gravità di almeno 5 su un sintomo o un punteggio di gravità ≥ 3 su almeno due dei sintomi (su una scala da 0 a 10).
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1, 2 o 3.

• Adeguata funzionalità degli organi, dimostrata dai seguenti valori di laboratorio:

  1. Conta assoluta dei neutrofili 75 x 10(9)/L;
  2. Conta piastrinica >50 x 10(9)/L senza evidenza di sanguinamento e senza necessità di trasfusioni piastriniche;
  3. Creatinina sierica <1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina stimata 60 mL/min (calcolata utilizzando il metodo standard dell'istituto);
  4. Amilasi o lipasi sierica <1,5 x ULN;
  5. Valori di aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi 3,0 x ULN (o 5x ULN nel caso di pazienti con MF accompagnata da ematopoiesi extramidollare epatica, come manifestato da qualsiasi grado di epatomegalia).
  6. Valori di bilirubina totale <1,5 x ULN a meno che la bilirubina non sia principalmente non coniugata (nel contesto dell'emolisi) o sia documentata la malattia di Gilbert.
  7. Valori degli elettroliti sierici < Grado 2 (sodio, potassio, calcio, fosforo e magnesio), secondo CTCAE v.4.03.
• Recupero al grado 1 da tutti gli eventi avversi clinicamente significativi correlati alla precedente terapia per MF, incluse le tossicità correlate al trapianto.
• Più di 2 mesi fuori dal trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche prima della randomizzazione.
• Deve essere in grado di sottoporsi a risonanza magnetica dell'addome (milza e fegato). I pazienti controindicati per la risonanza magnetica possono essere arruolati e valutati mediante TAC a discrezione dello Sponsor.
• 18 anni di età.
• I soggetti di sesso maschile in grado di generare figli e le pazienti di sesso femminile in età fertile e a rischio di gravidanza devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento assegnato.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con un inibitore levigato autorizzato o sperimentale.
• Solo coorte randomizzata: precedente trattamento con un inibitore della Janus chinasi diverso da ruxolitinib.
• Altre terapie antitumorali fino a 14 giorni prima dell'arruolamento, ad eccezione dell'idrossiurea, che può essere somministrata fino a 4 giorni prima dell'arruolamento.
• Irradiazione splenica 3 mesi prima dell'arruolamento.
• Storia di sindrome del QT lungo congenita o anomalia del QTcF al basale >470 msec (media della lettura triplicata).
• Evidenza di malattia cardiaca significativa, ad esempio: insufficienza cardiaca sintomatica (CHF, classe NYHA 3), blocco di branca completo, tachiaritmie atriali o ventricolari significative e qualsiasi aritmia cardiaca instabile che richieda farmaci.
• Storia di infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Malattia infiammatoria intestinale incontrollata, ulcera peptica o anamnesi di sanguinamento gastrointestinale significativo entro 6 mesi dall'arruolamento.
• Qualsiasi condizione che richieda l'uso cronico di steroidi a dosi moderate/alte (equivalenti a 10 mg QD di prednisone).
• Agonisti del recettore del fattore di crescita ematopoietico (p. es., eritropoietina (Epo), fattore stimolante le colonie di granulociti, romiplostim, eltrombopag entro 28 giorni dall'arruolamento.
• Malignità attualmente attiva (diversa dalla MF). I tumori maligni pregressi sono consentiti a condizione che non vi sia evidenza di recidiva della malattia negli ultimi 2 anni (ad eccezione del carcinoma a cellule basali completamente asportato e non complicato che può essere stato attivo nei 2 anni precedenti e di alcuni tumori localizzati, non tumori invasivi della pelle completamente asportati, del collo dell'utero, della mammella, della prostata o della vescica).
• Storia precedente di malattia epatica cronica (p. es., malattia epatica alcolica cronica, epatite autoimmune, colangite sclerosante, cirrosi biliare primitiva, emocromatosi, steatoepatite non alcolica [NASH]).
• Infezione batterica, fungina o virale attiva, incontrollata, inclusa epatite B, epatite C, virus dell'immunodeficienza umana nota o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita.
• Malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD) con coinvolgimento cutaneo diverso dal grado 1 o GVHD che richiede un trattamento immunosoppressivo.
• Coagulazione intravascolare disseminata incontrollata.
• Uso attuale (compresa la loro somministrazione entro 3 giorni prima dell'ingresso nello studio) o necessità anticipata di cibo o farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4.
• Uso attuale o fabbisogno previsto di farmaci che sono noti forti induttori del CYP3A4/5.