Glasdegib en monothérapie chez les patients atteints de myélofibrose précédemment traités par le ruxolitinib

Critère d'intégration:

• Diagnostic de MF primaire (PMF) ou MF secondaire (PET-MF et PPV-MF) selon les critères de l'OMS 2008.
• Cohorte initiale : résistante ou intolérante à 1 ou plusieurs inhibiteurs de la Janus kinase (homologués ou expérimentaux).
• Cohorte randomisée : résistante ou intolérante à un traitement antérieur par ruxolitinib. Documentation par l'investigateur que le patient a épuisé les options de traitement disponibles (par exemple, résistant ou intolérant à l'hydroxyurée, etc.).
• Rate 5 cm sous le rebord costal inférieur gauche, mesuré par palpation manuelle.
• MF symptomatique actif tel que défini par l'instrument de dépistage MPN-SAD déclaré par le patient nécessitant un score de gravité d'au moins 5 sur un symptôme, ou un score de gravité ≥ 3 sur au moins deux des symptômes (sur une échelle de 0 à 10).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1, 2 ou 3.

• Fonction organique adéquate, démontrée par les valeurs de laboratoire suivantes :

  1. Nombre absolu de neutrophiles 75 x 10(9)/L ;
  2. Numération plaquettaire > 50 x 10(9)/L sans signe de saignement et ne nécessitant pas de transfusions de plaquettes ;
  3. Créatinine sérique < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine estimée à 60 mL/min (calculée selon la méthode standard de l'établissement) ;
  4. Amylase ou lipase sérique < 1,5 x LSN ;
  5. Valeurs d'aspartate aminotransférase et d'alanine aminotransférase 3,0 x LSN (ou 5 x LSN dans le cas de patients atteints de MF accompagné d'une hématopoïèse extramédullaire hépatique, se manifestant par n'importe quel degré d'hépatomégalie).
  6. Valeurs de bilirubine totale < 1,5 x LSN, sauf si la bilirubine est principalement non conjuguée (dans le contexte de l'hémolyse) ou s'il existe une maladie de Gilbert documentée.
  7. Valeurs d'électrolytes sériques < Grade 2 (sodium, potassium, calcium, phosphore et magnésium), selon CTCAE v.4.03.
• Récupération au grade 1 de tous les événements indésirables cliniquement significatifs liés à un traitement MF antérieur, y compris les toxicités liées à la greffe.
• Plus de 2 mois après la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques avant la randomisation.
• Doit pouvoir subir une IRM de l'abdomen (rate et foie). Les patients qui sont contre-indiqués pour l'IRM peuvent être inscrits et évalués par tomodensitométrie à la discrétion du commanditaire.
• 18 ans.
• Les sujets masculins capables d'engendrer des enfants et les patientes en âge de procréer et à risque de grossesse doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du traitement assigné.

Critère d'exclusion:

• Traitement préalable avec un inhibiteur lissé homologué ou expérimental.
• Cohorte randomisée uniquement : traitement antérieur par un inhibiteur de Janus kinase autre que le ruxolitinib.
• Autre traitement anticancéreux jusqu'à 14 jours avant l'inscription, à l'exception de l'hydroxyurée, qui peut être administrée jusqu'à 4 jours avant l'inscription.
• Irradiation splénique 3 mois avant l'inscription.
• Antécédents de syndrome du QT long congénital ou anomalie QTcF initiale > 470 msec (moyenne de la lecture en trois exemplaires).
• Preuve d'une maladie cardiaque importante, par exemple : insuffisance cardiaque symptomatique (CHF, classe 3 de la NYHA), bloc de branche complet, tachyarythmies auriculaires ou ventriculaires importantes et toute arythmie cardiaque instable nécessitant des médicaments.
• Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Maladie intestinale inflammatoire non contrôlée, ulcère peptique ou antécédents de saignements gastro-intestinaux importants dans les 6 mois suivant l'inscription.
• Toute affection nécessitant l'utilisation chronique de stéroïdes à dose modérée/élevée (équivalent à 10 mg de prednisone par jour).
• Agonistes des récepteurs du facteur de croissance hématopoïétique (p. ex., érythropoïétine (Epo), facteur de stimulation des colonies de granulocytes, romiplostim, eltrombopag dans les 28 jours suivant l'inscription.
• Tumeur maligne actuellement active (autre que MF). Les tumeurs malignes antérieures sont autorisées tant qu'il n'y a aucun signe de récidive de la maladie au cours des 2 dernières années (à l'exception du carcinome basocellulaire non compliqué entièrement excisé qui peut avoir été actif au cours des 2 années précédentes et de certains tumeurs invasives de la peau, du col de l'utérus, du sein, de la prostate ou de la vessie entièrement excisées).
• Antécédents de maladie hépatique chronique (p. ex., maladie alcoolique chronique du foie, hépatite auto-immune, cholangite sclérosante, cirrhose biliaire primitive, hémachromatose, stéatohépatite non alcoolique [NASH]).
• Infection bactérienne, fongique ou virale active et non contrôlée, y compris l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'immunodéficience humaine connu ou une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise.
• Maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) avec atteinte cutanée autre que de grade 1 ou GVHD nécessitant un traitement immunosuppresseur.
• Coagulation intravasculaire disséminée incontrôlée.
• Utilisation actuelle (y compris leur administration dans les 3 jours précédant l'entrée dans l'étude) ou besoin anticipé d'aliments ou de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4.
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé de médicaments connus comme étant de puissants inducteurs du CYP3A4/5.