Single-Agent Glasdegib hos patienter med myelofibros som tidigare behandlats med Ruxolitinib

Inklusionskriterier:

• Diagnos av primär MF (PMF) eller sekundär MF (PET-MF och PPV-MF) enligt WHO 2008 kriterier.
• Inledande kohort: resistent eller intolerant mot 1 eller flera Janus kinashämmare (licensierade eller experimentella).
• Randomiserad kohort: resistent eller intolerant mot tidigare ruxolitinibbehandling. Dokumentation från utredaren om att patienten har uttömt tillgängliga behandlingsalternativ (t.ex. resistent eller intolerant mot hydroxiurea, etc).
• Mjälte 5 cm under den nedre vänstra kustmarginalen mätt med manuell palpation.
• Aktiv symtomatisk MF enligt definitionen av screening-MPN-SAD patientrapporterade instrument som kräver en svårighetsgrad på minst 5 på ett symtom, eller en svårighetsgrad på ≥ 3 på minst två av symptomen (på en skala från 0 till 10).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1, 2 eller 3.

• Tillräcklig organfunktion, påvisad av följande laboratorievärden:

  1. Absolut neutrofilantal 75 x 10(9)/L;
  2. Trombocytantal >50 x 10(9)/L utan tecken på blödning och som inte kräver blodplättstransfusioner;
  3. Serumkreatinin <1,5 x övre normalgräns (ULN) eller uppskattat kreatininclearance 60 ml/min (beräknat med standardmetoden för institutionen);
  4. Serumamylas eller lipas <1,5 x ULN;
  5. Aspartataminotransferas och alaninaminotransferasvärden 3,0 x ULN (eller 5x ULN i fallet med patienter med MF åtföljd av hepatisk extramedullär hematopoiesis, vilket manifesteras av någon grad av hepatomegali).
  6. Totala bilirubinvärden <1,5 x ULN om inte bilirubinet huvudsakligen är okonjugerat (i samband med hemolys) eller det finns dokumenterad Gilberts sjukdom.
  7. Serumelektrolytvärden < Grad 2 (natrium, kalium, kalcium, fosfor och magnesium), enligt CTCAE v.4.03.
• Återhämtning till grad 1 från alla kliniskt signifikanta biverkningar relaterade till tidigare MF-behandling, inklusive transplantationsrelaterade toxiciteter.
• Mer än 2 månader från allogen hematopoetisk stamcellstransplantation före randomisering.
• Måste kunna genomgå MRT av buk (mjälte och lever). Patienter som är kontraindicerade för MRT kan inskrivas och utvärderas med CT-skanning efter sponsorns gottfinnande.
• 18 år gammal.
• Manliga försökspersoner som kan skaffa barn och kvinnliga patienter i fertil ålder och riskerar att bli gravida måste gå med på att använda två mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och i 90 dagar efter den sista dosen av tilldelad behandling.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med en licensierad eller experimentell utjämnad inhibitor.
• Endast randomiserad kohort: Tidigare behandling med en annan Janus-kinashämmare än ruxolitinib.
• Annan anticancerterapi upp till 14 dagar före inskrivningen, med undantag för hydroxiurea, som kan ges upp till 4 dagar före inskrivningen.
• Mjältbestrålning 3 månader före inskrivning.
• Historik med medfött långt QT-syndrom, eller en baslinje >470 msek QTcF-avvikelse (genomsnitt av triplikatavläsningen).
• Bevis på signifikant hjärtsjukdom, till exempel: symtomatisk hjärtsvikt (CHF, NYHA klass 3), komplett grenblock, betydande förmaks- eller ventrikulära takyarytmier och alla instabila hjärtarytmier som kräver medicinering.
• Anamnes på hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före inskrivning.
• Okontrollerad inflammatorisk tarmsjukdom, magsår eller anamnes på betydande gastrointestinala blödningar inom 6 månader efter inskrivningen.
• Alla tillstånd som kräver kronisk användning av steroider med måttlig/hög dos (motsvarande 10 mg prednison per dag).
• Hematopoetiska tillväxtfaktorreceptoragonister (t.ex. erytropoietin (Epo), granulocytkolonistimulerande faktor, romiplostim, eltrombopag inom 28 dagar efter inskrivningen.
• För närvarande aktiv malignitet (annan än MF). Tidigare maligniteter är tillåtna så länge som det inte finns några tecken på återfall av sjukdomen under de senaste 2 åren (med undantag för helt utskuret, icke-komplicerat basalcellscancer som kan ha varit aktivt under de föregående 2 åren, och vissa lokaliserade, icke-komplicerade invasiva helt utskurna hud-, livmoderhals-, bröst-, prostata- eller blåstumörer).
• Tidigare kronisk leversjukdom (t.ex. kronisk alkoholisk leversjukdom, autoimmun hepatit, skleroserande kolangit, primär biliär cirros, hemakromatos, alkoholfri steatohepatit [NASH]).
• Aktiv, okontrollerad bakteriell, svamp- eller virusinfektion, inklusive hepatit B, hepatit C, känt humant immunbristvirus eller förvärvat immunbristsyndrom relaterad sjukdom.
• Aktiv transplantat mot värdsjukdom (GVHD) med annan hudinblandning än grad 1 eller GVHD som kräver immunsuppressiv behandling.
• Okontrollerad disseminerad intravaskulär koagulation.
• Aktuell (inklusive administrering inom 3 dagar före studiestart) användning eller förväntat behov av mat eller läkemedel som är starka CYP3A4-hämmare.
• Aktuell användning eller förväntat behov av läkemedel som är kända starka CYP3A4/5-inducerare.