Talazoparib bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierenden, refraktären, fortgeschrittenen oder metastasierten Krebserkrankungen und Veränderungen in den BRCA-Genen

Einschlusskriterien:

• Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs, der gegenüber der Standardtherapie refraktär ist oder nach der Standardtherapie einen Rückfall erlitten hat
• Die Patienten müssen eines der folgenden Merkmale aufweisen: somatische Mutationen oder Deletionen in BRCA1 oder BRCA2; genomische Veränderungen in anderen Genen des BRCA-Signalwegs (Subkohorten: a. ATM, b. PALB2, c. andere Gene, z.B. Fanconi-Anämie-Gene, ARID1A, MER11, RAD50, NBS1, ATR; Verstärkung von EMSY); oder Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA 2 (kein Brust- oder Eierstockkrebs)
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) aufweisen. 1.1
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1500/ml
• Blutplättchen >= 100.000/ml
• Hämoglobin >= 9 g/dl (oder >= 5,6 mmol/l)
• Serumkreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (oder glomeruläre Filtrationsrate [GFR] >= 60 ml/min bei Patienten mit Kreatinin > 1,5 x ULN)
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN (direktes Bilirubin = < ULN, wenn Gesamtbilirubin [Bili] > 1,5 x ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN (oder = < 5 x ULN bei Lebermetastasen [mets])
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt; aktivierte PTT (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Die Patienten müssen >= 4 Wochen nach der Behandlung mit einer Chemotherapie oder einer anderen Prüftherapie sein, um hormonelle, biologische oder zielgerichtete Wirkstoffe einzuschließen; oder mindestens 5 Halbwertszeiten von hormonellen, biologischen oder zielgerichteten Wirkstoffen, je nachdem, welcher Wert zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns kürzer ist
• Frauen im gebärfähigen Alter MÜSSEN einen negativen Human-Choriongonadotropin (HCG)-Test im Serum oder Urin haben, es sei denn, es wurde eine Tubenligatur (>= 1 Jahr vor dem Screening), eine totale Hysterektomie oder Menopause (definiert als 12 aufeinanderfolgende Monate Amenorrhoe) durchgeführt; Patientinnen sollten während dieser Studie nicht schwanger werden oder stillen; sexuell aktive Patientinnen müssen zustimmen, für die Dauer der Studienteilnahme und für 120 Tage nach der letzten Talazoparib-Dosis eine duale Kontrazeption anzuwenden
• Fähigkeit zum Verständnis und Bereitschaft zur Unterzeichnung der Einverständniserklärung vor Beginn der Studie und aller Studienverfahren
• Patienten müssen eine biopsierbare Erkrankung haben, um sich in Kohorte 1-2 einschreiben zu können; Patienten, die für Kohorte 3 mit einer Keimbahn-BRCA-Veränderung in Frage kommen, können aufgenommen werden, auch wenn sie keine biopsierbare Krankheit haben

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Patientinnen
• Vorbehandlung mit einem PARP-Hemmer
• Bekannte Infektion mit Hepatitis B, Hepatitis C oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Pillen zu schlucken
• Aktive Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert, oder andere unkontrollierte interkurrente Erkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert
• Jede Erkrankung oder Diagnose, die wahrscheinlich die Aufnahme eines oral verabreichten Arzneimittels beeinträchtigen würde (z. Gastrektomie, ilealer Bypass, chronischer Durchfall, Gastroparese)
• Unfähigkeit, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Vorgeschichte von zerebrovaskulärem Unfall (CVA), Myokardinfarkt oder instabiler Angina in den letzten 6 Monaten vor Beginn der Therapie
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome
• Hat eine bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörung, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würde
• Hat bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide; diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird