Talazoparyb w leczeniu pacjentów z nawracającymi, opornymi na leczenie, zaawansowanymi lub przerzutowymi nowotworami i zmianami w genach BRCA

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z rakiem zaawansowanym lub z przerzutami, opornym na standardowe leczenie lub z nawrotem po standardowym leczeniu
• Pacjenci muszą mieć jedno z następujących: mutacje lub delecje somatyczne w BRCA1 lub BRCA2; zmiany genomowe w innych genach szlaku BRCA (podkohorty: a. ATM, b. PALB2, ok. inne geny, np. Geny niedokrwistości Fanconiego, ARID1A, MER11, RAD50, NBS1, ATR; amplifikacja EMSY); lub mutacja germinalna w BRCA1 lub BRCA 2 (nie rak piersi lub jajnika)
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9 g/dl (lub >= 5,6 mmol/l)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego [GFR] >= 60 ml/min u pacjentów z kreatyniną > 1,5 x GGN)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x GGN (bilirubina bezpośrednia =< GGN, jeśli bilirubina całkowita [bili] > 1,5 x GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN (lub =< 5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby [mets])
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) = < 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych; aktywowany PTT (aPTT) =< 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
• Pacjenci muszą być >= 4 tygodnie po leczeniu jakąkolwiek chemioterapią lub inną eksperymentalną terapią obejmującą środki hormonalne, biologiczne lub celowane; lub co najmniej 5 okresów półtrwania od środków hormonalnych, biologicznych lub ukierunkowanych, w zależności od tego, który z nich jest krótszy w momencie rozpoczęcia leczenia
• Kobiety w wieku rozrodczym MUSZĄ mieć ujemny wynik testu na obecność ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w surowicy lub moczu, chyba że wcześniej wykonano podwiązanie jajowodów (>= 1 rok przed badaniem przesiewowym), całkowitą histerektomię lub menopauzę (zdefiniowaną jako 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki); pacjentki nie powinny zajść w ciążę ani karmić piersią podczas tego badania; pacjentki aktywne seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnej antykoncepcji na czas udziału w badaniu i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki talazoparybu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania formularza świadomej zgody przed rozpoczęciem badania i wszelkich procedur badawczych
• Aby zapisać się do kohorty 1-2, pacjenci muszą mieć chorobę dającą się poddać biopsji; pacjenci kwalifikujący się do kohorty 3 ze zmianą linii zarodkowej BRCA mogą zostać włączeni, nawet jeśli nie mają choroby możliwej do biopsji

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP
• Znane wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Niezdolność lub niechęć do połykania tabletek
• Aktywna infekcja wymagająca dożylnego (IV) antybiotyku lub inna niekontrolowana współistniejąca choroba wymagająca hospitalizacji
• Dowolny stan chorobowy lub diagnoza, które prawdopodobnie zaburzyłyby wchłanianie leku podawanego doustnie (np. gastrektomia, pomostowanie jelita krętego, przewlekła biegunka, gastropareza)
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego (CVA), zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które przeszkadzałyby we współpracy z wymogami badania
• Ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększenie mózgu przerzuty i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem; wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej