- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT02345824
Frühphasenstudie zur Bewertung des Inhibitors Ribociclib bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom oder anaplastischem Gliom
Frühphasenstudie zur Bewertung der Tumorpharmakokinetik und Wirksamkeit des CDK4/6-Inhibitors Ribociclib (LEE011) bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom oder anaplastischem Gliom
Studienübersicht
Detaillierte Beschreibung
Eine vorläufige Bewertung der Wirksamkeit und die Bestimmung des Sicherheitsprofils von Ribociclib bei Patienten mit Hirntumoren werden untersucht. Alle Patienten werden mit Ribociclib (600 mg/Tag) für 8-21 Tage vor der chirurgischen Resektion des rezidivierenden Tumors behandelt. Der Rb-Status des rezidivierenden Tumors wird innerhalb von 2 Wochen nach der Operation immunhistochemisch bestimmt. Patienten mit Rb-positiven Tumoren werden die Behandlung mit Ribociclib (21 Tage Behandlung, 7 Tage Pause) nach der Operation fortsetzen. Die Patienten werden behandelt, bis eine nicht akzeptable Toxizität beobachtet wird oder bis zum Fortschreiten der Krankheit, wie durch radiologische oder klinische Metriken beurteilt. Wir werden bestimmen, ob molekulare Marker, die mit Veränderungen assoziiert sind, die durch die Behandlung mit Ribociclib in Tumoren (übereinstimmende initiale vs. rezidivierende Tumoren) in Verbindung gebracht werden, mit dem progressionsfreien Überleben korrelieren.
Etwa 20 % der Patienten mit rezidivierendem hochgradigem Gliom werden typischerweise zum Zeitpunkt des ersten Rezidivs einer chirurgischen Resektion ihres Tumors unterzogen. Diese Patienten kommen für diese Studie infrage. Zusätzliche 10 ml Blut werden während eines klinischen Routineverfahrens vor Beginn der Ribociclib-Behandlung entnommen (d. h. Ausgangsblutprobe), in Plasma- und Buffy-Coat-Fraktionen getrennt und für die pharmakokinetische (PK) Analyse eingefroren. Die Patienten werden vor der Operation 8-21 Tage lang mit Ribociclib behandelt, um die Wirkungen des Arzneimittels auf Tumorzellen zu identifizieren und die PK des Arzneimittels zu bestimmen. Die letzte präoperative Ribociclib-Dosis wird am Tag der Operation 4-8 Stunden vor der Operation verabreicht, damit das Medikament ausreichend Zeit hat, in die Tumorzellen einzudringen, CDK4/6 zu hemmen und nachgeschaltete Effektoren zu modulieren. Die Blutentnahme erfolgt innerhalb von 1 Stunde vor der Operation (so zeitnah wie möglich zum Zeitpunkt der Operation). Das Blut wird in Plasma- und Buffy-Coat-Fraktionen getrennt und eingefroren. Während der Operation werden Proben des Hirntumorkerns und des infiltrierenden Hirntumors entnommen. Gewebeproben werden eingefroren oder in in Paraffin eingebetteten Blöcken und Histologien für PK- und Molekularanalysen fixiert.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Virginia
-
Charlottesville, Virginia, Vereinigte Staaten, 22908
- University of Virginia Health System
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Vor jedem Screeningverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden
- Patienten im Alter von 18 bis 85 Jahren können an der Studie teilnehmen
- Vorgeschichte eines Glioms Grad III oder IV (GBM oder AG) mit archiviertem FFPE und/oder gefrorenem Tumorgewebe verfügbar
- Der Patient muss ein Kandidat für die chirurgische Resektion eines rezidivierenden hochgradigen Glioms sein
- Punktzahl der Karnofsky-Leistungsskala ≥ 70.
- Lebenserwartung von 4 Monaten oder länger.
- Hat mindestens 1 vorherige systemische Therapie für Gliom erhalten.
- Zwischen der letzten Dosis einer vorherigen Krebstherapie (einschließlich zytotoxischer und biologischer Therapien und größerer chirurgischer Eingriffe) und der Aufnahme muss ein ausreichender Zeitraum vergangen sein, damit die Wirkungen der vorherigen Therapie abgeklungen sind
- Die Patienten müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen
- Für die fortgesetzte Behandlung mit Ribociclib nach der Operation ist eine immunhistochemische (IHC) Bestätigung der Rb-Expression in ≥50 % der malignen Tumorzellen in mindestens 1 Tumorprobe erforderlich
Ausschlusskriterien:
- Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Ribociclib signifikant verändern kann, wie z. B. Patienten mit einer Magen-Darm-Operation in der Vorgeschichte, die zu intestinalen Blindschlingen führen kann, und Patienten mit klinisch signifikanter Gastroparese, ungelöster Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall mit CTCAE-Grad > 1
- Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen
- Patienten, die derzeit (innerhalb von 5 Tagen vor Beginn der Studienmedikation) mit Wirkstoffen behandelt werden, die überwiegend über CYP3A4 metabolisiert werden und ein enges therapeutisches Fenster haben. Wirkstoffe einschließlich Vitamine, Nahrungsergänzungsmittel und pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel, die entweder (i) ausschließlich über CYP3A4/5, CYP1A2 oder BSEP metabolisiert werden und ein enges therapeutisches Fenster haben oder (ii) starke Inhibitoren von CYP3A4/5, CYP1A2 oder BSEP sind. Wirkstoffe, die bekanntermaßen starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sind, sind verboten. Die Patienten müssen den Verzehr von Grapefruit, Sevilla-Orangen oder Produkten, die deren Saft enthalten, während der gesamten Studie und für 7 Tage vor der ersten Dosis vermeiden.
- Patienten mit gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, von denen der Prüfarzt glaubt, dass sie die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten (z. B. unkontrollierter Bluthochdruck und/oder Diabetes mellitus, klinisch signifikante Lungenerkrankung, klinisch signifikante neurologische Störung, aktive oder unkontrollierte Infektion)
- Schwangere oder stillende Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest (> 5 mIU/ml).
- Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die körperlich in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung des Studienmedikaments wirksame Verhütungsmethoden an. Während der Studienbehandlung und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation müssen beide Geschlechter (weibliche Patienten und ihre männlichen Partner) eine wirksame Verhütung anwenden
- Fruchtbare Männer müssen bereit sein, Verhütungsmittel anzuwenden. Fruchtbare Männer müssen ein Kondom mit Spermizid verwenden (Doppelbarrieremethode). Eine wirksame Verhütungsmethode, wie oben definiert, muss von beiden Geschlechtern (männliche Patienten und ihre Partnerinnen) während der Studienbehandlung und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation angewendet werden. Vasektomierte Männer müssen ein Kondom verwenden, um die Abgabe des Studienmedikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
- Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können
- Bekannte Diagnose von Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder Hepatitis C (Tests sind nicht obligatorisch)
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Behandlung mit Ribociclib (LEE011).
Die Patienten werden 8-21 Tage vor der Operation mit Ribociclib (LEE011) (empfohlene Phase-2-Dosis von 600 mg/Tag) behandelt.
Zur vorläufigen Bewertung der Wirksamkeit und Toxizität werden Patienten mit Rb-positiven Tumoren die Behandlung mit Ribociclib 14 bis 28 Tage nach der Operation nach einem Zeitplan von 21 Tagen an und 7 Tagen Pause in einem 28-Tage-Zyklus wieder aufnehmen.
Die Patienten werden behandelt, bis eine nicht akzeptable Toxizität beobachtet wird oder bis zum Fortschreiten der Krankheit, wie durch radiologische oder klinische Metriken beurteilt.
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CDK4/6-INHIBITOR
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Hemmung des CDK4/CDK6-Signalwegs bei der Zellproliferation
Zeitfenster: ein erwarteter Durchschnitt von 1 Jahr, um eine Beurteilung der Tumorproliferation im Labor zu ermöglichen
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Die Phospho-Rb-Spiegel in Tumorzellen, der Anteil an Ki67-positiven Tumorzellen und der Anteil an TUNEL-positiven Tumorzellen in primären (Baseline) vs. rezidivierenden (nach LEE011) Tumorproben werden anhand von Laborpraktiken als a bewertet Mittel zur Untersuchung der Hemmung des CDK4/CDK6-Signalwegs bei der Zellproliferation.
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ein erwarteter Durchschnitt von 1 Jahr, um eine Beurteilung der Tumorproliferation im Labor zu ermöglichen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Ribociclib-Konzentration in Geweben
Zeitfenster: 1 Day Collection als Zeitpunkt der ersten Operation
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Konzentrationen von Ribociclib werden aus dem Tumorkern und infiltrierendem Tumorgewebe gewonnen, das zum Zeitpunkt der ersten Operation zur Entfernung des Tumors des Patienten gewonnen wird. Dies wird durchgeführt, um zu beurteilen, ob die Ribociclib-Behandlung Veränderungen im Schicksal der Gehirntumorzellen (Proliferation, Apoptose, Seneszenz) und der E2F-Aktivierung induziert. Biomarker werden bei mit Ribociclib behandelten rezidivierenden Tumoren verglichen mit übereinstimmenden Baseline-Tumoren vs. archivierten rezidivierenden Tumoren anderer Patienten. Das Labor wird die Häufigkeit von Rb-Mutationen und -Verlusten bei primären und rezidivierenden Hirntumoren bewerten. |
1 Day Collection als Zeitpunkt der ersten Operation
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Ribociclib-Konzentration im Plasma
Zeitfenster: Zeit der pharmakokinetischen Ziehungen
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Konzentrationen von Ribociclib im Blutplasma werden während der gesamten Studienteilnahme durch pharmakokinetische Messungen zu festgelegten Zeitpunkten erfasst und zur Unterstützung bei der Beurteilung verwendet, ob die Ribociclib-Behandlung Veränderungen im Schicksal der Gehirntumorzellen (Proliferation, Apoptose, Seneszenz) und E2F-Aktivierung induziert. Biomarker werden bei mit Ribociclib behandelten rezidivierenden Tumoren verglichen mit übereinstimmenden Baseline-Tumoren vs. archivierten rezidivierenden Tumoren anderer Patienten. Bestimmung der Häufigkeit von Rb-Mutationen und -Verlusten bei primären und rezidivierenden Hirntumoren. |
Zeit der pharmakokinetischen Ziehungen
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Tumorprogression
Zeitfenster: Über 1 Jahr, was die erwartete durchschnittliche Dauer der Teilnahme pro Patient ist
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Die vorläufigen Raten des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit hochgradigen Gliomen, die mit Ribociclib behandelt werden, werden anhand von radiologischen und klinischen Ansprechwerten gemessen, insbesondere anhand der Kriterien zur Beurteilung des Ansprechens in der Neuroonkologie (RANO) und nach Ermessen des Prüfarztes.
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Über 1 Jahr, was die erwartete durchschnittliche Dauer der Teilnahme pro Patient ist
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Überlebensergebnisse
Zeitfenster: Über 1 Jahr, was die erwartete durchschnittliche Dauer der Teilnahme pro Patient ist
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Das Gesamtüberleben bei Patienten mit hochgradigen Gliomen, die mit Ribociclib behandelt werden, wird durch Überprüfung der Krankenakte und Überlebens-Follow-up beurteilt.
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Über 1 Jahr, was die erwartete durchschnittliche Dauer der Teilnahme pro Patient ist
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Ribociclib-Sicherheitsprofil
Zeitfenster: 30 Tage nach der letzten Dosis von LEE011 pro Patient
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Common Toxicity Criteria Adverse Event (CTCAE 4.0) wird verwendet, um die Behandlungseffekte von Ribociclib bei Patienten mit Hirntumoren zu überprüfen.
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30 Tage nach der letzten Dosis von LEE011 pro Patient
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Identifizierung behandlungsinduzierter Veränderungen in onkogenen Signalwegen
Zeitfenster: Über 1 Jahr, was die erwartete durchschnittliche Dauer der Teilnahme pro Patient ist
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Identifizierung behandlungsinduzierter Veränderungen in kompensatorischen onkogenen Signalwegen, die eine Arzneimittelresistenz fördern können, durch die Verwendung von Reverse-Phase-Protein-Array-Analysen von Tumorproben.
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Über 1 Jahr, was die erwartete durchschnittliche Dauer der Teilnahme pro Patient ist
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Ribociclib-Konzentrationen in Cerebrospinalflüssigkeit (CSF)
Zeitfenster: 1 Day Collection als Zeitpunkt der ersten Operation
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Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), die zum Zeitpunkt der Operation gewonnen und zur Bestimmung der Höhe der Ribociclib-Konzentrationen verarbeitet wurde
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1 Day Collection als Zeitpunkt der ersten Operation
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Camilo Fadul, MD, University of Virginia
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- D13223
- 18729 (Andere Kennung: IRB)
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