Estudio de fase temprana para evaluar el inhibidor ribociclib en pacientes con glioblastoma recurrente o glioma anaplásico
Estudio de fase inicial para evaluar la farmacocinética tumoral y la eficacia del inhibidor de CDK4/6 ribociclib (LEE011) en pacientes con glioblastoma recurrente o glioma anaplásico
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Se estudiará la evaluación preliminar de la eficacia y la determinación del perfil de seguridad de ribociclib en pacientes con tumores cerebrales. Todos los pacientes serán tratados con ribociclib (600 mg/día) durante 8-21 días antes de la resección quirúrgica del tumor recurrente. El estado Rb del tumor recurrente se determinará mediante inmunohistoquímica dentro de las 2 semanas posteriores a la cirugía. Los pacientes con tumores Rb positivos continuarán el tratamiento con ribociclib (21 días, 7 días de descanso) después de la cirugía. Los pacientes serán tratados hasta que se observe una toxicidad inaceptable o hasta la progresión de la enfermedad evaluada mediante métricas radiográficas o clínicas. Determinaremos si los marcadores moleculares asociados con los cambios inducidos por el tratamiento con ribociclib en tumores (coincidencia de tumores iniciales frente a tumores recurrentes) se correlacionan con la supervivencia libre de progresión.
Aproximadamente el 20 % de los pacientes con glioma de alto grado recurrente se someterán a una resección quirúrgica de su tumor, generalmente en el momento de la primera recurrencia. Estos pacientes serán elegibles para este estudio. Se recolectarán 10 ml adicionales de sangre durante un procedimiento clínico de rutina antes del inicio del tratamiento con ribociclib (es decir, una muestra de sangre de referencia), se separarán en fracciones de plasma y capa leucocitaria y se congelarán para el análisis farmacocinético (PK). Los pacientes serán tratados con ribociclib durante 8 a 21 días antes de la cirugía para identificar los efectos del fármaco en las células tumorales y determinar la farmacocinética. La última dosis prequirúrgica de ribociclib se administrará el día de la cirugía entre 4 y 8 horas antes de la cirugía para permitir que el fármaco tenga tiempo suficiente para ingresar a las células tumorales, inhibir CDK4/6 y modular los efectores aguas abajo. La sangre se obtendrá dentro de 1 hora antes de la cirugía (lo más cerca posible del momento de la cirugía). La sangre se separará en fracciones de plasma y capa leucocítica y se congelará. Durante la cirugía, se obtendrán muestras del núcleo del tumor cerebral y del tumor cerebral infiltrante. Las muestras de tejido se congelarán o fijarán en bloques embebidos en parafina e histología para análisis farmacocinéticos y moleculares.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Virginia
-
Charlottesville, Virginia, Estados Unidos, 22908
- University of Virginia Health System
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección.
- Los pacientes de 18 a 85 años son elegibles para participar en el estudio
- Antecedentes de glioma de grado III o IV (GBM o AG) con FFPE archivado y/o tejido tumoral congelado disponible
- El paciente debe ser candidato para la resección quirúrgica del glioma de alto grado recurrente
- Puntuación de la escala de rendimiento de Karnofsky ≥ 70.
- Esperanza de vida de 4 meses o más.
- Recibió al menos 1 tratamiento sistémico previo para el glioma.
- Debe haber transcurrido un intervalo suficiente entre la última dosis de la terapia anticancerígena previa (incluidas las terapias citotóxicas y biológicas y la cirugía mayor) y la inscripción, para permitir que los efectos de la terapia previa hayan disminuido.
- Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada.
- Para continuar con el tratamiento con ribociclib después de la cirugía, es necesaria la confirmación inmunohistoquímica (IHC) de la expresión de Rb en ≥50 % de las células de tumores malignos en al menos 1 muestra de tumor.
Criterio de exclusión:
- Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de ribociclib, como pacientes con antecedentes de cirugía GI que puede provocar asas intestinales ciegas y pacientes con gastroparesia clínicamente significativa, náuseas, vómitos o diarrea no resueltos de grado CTCAE > 1
- Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas
- Pacientes que actualmente reciben tratamiento (dentro de los 5 días previos al inicio del fármaco del estudio) con agentes que se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4 y que tienen una ventana terapéutica estrecha. Agentes que incluyen vitaminas, suplementos y suplementos herbales que (i) se metabolizan únicamente a través de CYP3A4/5, CYP1A2 o BSEP y tienen una ventana terapéutica estrecha o (ii) son inhibidores potentes de CYP3A4/5, CYP1A2 o BSEP. Están prohibidos los agentes que son inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4. Los pacientes deben evitar el consumo de pomelo, naranja amarga o productos que contengan el jugo de cada uno durante todo el estudio y durante los 7 días previos a la primera dosis.
- Pacientes con condiciones médicas concurrentes graves y/o no controladas que el investigador cree que podrían comprometer la participación en el estudio (p. ej., hipertensión no controlada y/o diabetes mellitus, enfermedad pulmonar clínicamente significativa, trastorno neurológico clínicamente significativo, infección activa o no controlada)
- Mujeres embarazadas o lactantes, donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva (> 5 mUI/mL).
- Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres físicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos efectivos durante la dosificación del tratamiento del estudio. Ambos sexos (pacientes mujeres y sus parejas masculinas) deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento del estudio y durante 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
- Los hombres fértiles deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos. Los hombres fértiles deben usar condón con espermicida (método de doble barrera). Ambos sexos (pacientes masculinos y sus parejas femeninas) deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos, como se define anteriormente, durante el tratamiento del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del medicamento del estudio. Los hombres vasectomizados deben usar un condón para evitar la administración del fármaco del estudio a través del líquido seminal.
- Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo
- Diagnóstico conocido del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis C (las pruebas no son obligatorias)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Ribociclib (LEE011) Tratamiento
Los pacientes serán tratados con ribociclib (LEE011) (dosis recomendada de fase 2 de 600 mg/día) durante 8 a 21 días antes de la cirugía.
Para una evaluación preliminar de la eficacia y la toxicidad, los pacientes con tumores Rb positivos reanudarán el tratamiento con ribociclib entre los 14 y los 28 días posteriores a la cirugía en un programa de 21 días y 7 días de descanso en un ciclo de 28 días.
Los pacientes serán tratados hasta que se observe una toxicidad inaceptable o hasta la progresión de la enfermedad evaluada mediante métricas radiográficas o clínicas.
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INHIBIDOR CDK4/6
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Inhibición de la vía de señalización de CDK4/CDK6 en la proliferación celular
Periodo de tiempo: un promedio esperado de 1 año para permitir la evaluación de la calidad del laboratorio de la proliferación tumoral
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Los niveles de fosfo-Rb en las células tumorales, la fracción de células tumorales positivas para Ki67 y la fracción de células tumorales positivas para TUNEL en muestras de tumores primarios (línea de base) frente a recurrentes (posteriores a LEE011) se evaluarán mediante prácticas de laboratorio como medios para estudiar la inhibición de la vía de señalización de CDK4/CDK6 en la proliferación celular.
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un promedio esperado de 1 año para permitir la evaluación de la calidad del laboratorio de la proliferación tumoral
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Concentración de ribociclib en tejidos
Periodo de tiempo: Colección de 1 día como el momento de la cirugía inicial
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Las concentraciones de ribociclib se recolectarán del núcleo del tumor y del tejido tumoral infiltrante que se recolecta en el momento de la cirugía inicial para extirpar el tumor del paciente. Esto se completará para evaluar si el tratamiento con ribociclib induce cambios en el destino de las células tumorales cerebrales (proliferación, apoptosis, senescencia) y la activación de E2F. Los biomarcadores se compararán en tumores recurrentes tratados con ribociclib frente a tumores basales coincidentes frente a tumores recurrentes archivados de otros pacientes. El laboratorio evaluará las frecuencias de mutaciones y pérdidas de Rb en tumores cerebrales primarios y recurrentes. |
Colección de 1 día como el momento de la cirugía inicial
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Concentración de ribociclib en plasma
Periodo de tiempo: tiempo de sorteos farmacocinéticos
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Las concentraciones de ribociclib en el plasma sanguíneo se recopilarán mediante extracciones farmacocinéticas en momentos específicos durante la participación en el estudio y se utilizarán para ayudar a evaluar si el tratamiento con ribociclib induce cambios en el destino de las células tumorales cerebrales (proliferación, apoptosis, senescencia) y la activación de E2F. Los biomarcadores se compararán en tumores recurrentes tratados con ribociclib frente a tumores basales coincidentes frente a tumores recurrentes archivados de otros pacientes. Determinar las frecuencias de mutaciones y pérdidas de Rb en tumores cerebrales primarios y recurrentes. |
tiempo de sorteos farmacocinéticos
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Progresión tumoral
Periodo de tiempo: Más de 1 año, que es la duración media esperada de participación por paciente
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Las tasas preliminares de supervivencia libre de progresión en pacientes con gliomas de alto grado tratados con ribociclib se medirán a través de métricas de respuesta clínica y radiográfica, específicamente los criterios de evaluación de respuesta en neurooncología (RANO) y la discreción del investigador.
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Más de 1 año, que es la duración media esperada de participación por paciente
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Resultados de supervivencia
Periodo de tiempo: Más de 1 año, que es la duración media esperada de participación por paciente
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La supervivencia general en pacientes con gliomas de alto grado tratados con ribociclib se evaluará mediante la revisión de la historia clínica y el seguimiento de la supervivencia.
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Más de 1 año, que es la duración media esperada de participación por paciente
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Perfil de seguridad de ribociclib
Periodo de tiempo: 30 días posteriores a la última dosis de LEE011 por paciente
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Se utilizará el evento adverso de los criterios de toxicidad común (CTCAE 4.0) para revisar los efectos del tratamiento con ribociclib en pacientes con tumores cerebrales.
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30 días posteriores a la última dosis de LEE011 por paciente
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Identificación de cambios inducidos por el tratamiento en las vías oncogénicas
Periodo de tiempo: Más de 1 año, que es la duración media esperada de participación por paciente
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Identificar los cambios inducidos por el tratamiento en las vías oncogénicas compensatorias que pueden promover la resistencia a los medicamentos, mediante el uso de análisis de matrices de proteínas de fase inversa de muestras tumorales.
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Más de 1 año, que es la duración media esperada de participación por paciente
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Concentraciones de ribociclib en líquido cefalorraquídeo (LCR)
Periodo de tiempo: Colección de 1 día como el momento de la cirugía inicial
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Líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenido en el momento de la cirugía y procesado para evaluar la cantidad de concentraciones de ribociclib
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Colección de 1 día como el momento de la cirugía inicial
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Camilo Fadul, MD, University of Virginia
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
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Otros números de identificación del estudio
- D13223
- 18729 (Otro identificador: IRB)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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