Vroegfaseonderzoek om remmer Ribociclib te beoordelen bij patiënten met recidiverend glioblastoom of anaplastisch glioom
Vroegfaseonderzoek om de farmacokinetiek en werkzaamheid van de tumor van de CDK4/6-remmer Ribociclib (LEE011) te beoordelen bij patiënten met recidiverend glioblastoom of anaplastisch glioom
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
Voorlopige evaluatie van de werkzaamheid en bepaling van het ribociclib-veiligheidsprofiel bij patiënten met hersentumoren zal worden bestudeerd. Alle patiënten zullen worden behandeld met ribociclib (600 mg/dag) gedurende 8-21 dagen vóór chirurgische resectie van de recidiverende tumor. De Rb-status van de recidiverende tumor wordt binnen 2 weken na de operatie bepaald door immunohistochemie. Patiënten met Rb-positieve tumoren zullen na de operatie de behandeling met ribociclib voortzetten (21 dagen wel, 7 dagen niet). Patiënten zullen worden behandeld totdat onaanvaardbare toxiciteit wordt waargenomen, of totdat ziekteprogressie wordt vastgesteld door middel van radiografische of klinische metingen. We zullen bepalen of moleculaire markers geassocieerd met veranderingen geïnduceerd door behandeling met ribociclib in tumoren (matching initiële versus recidiverende tumoren) correleren met progressievrije overleving.
Ongeveer 20% van de patiënten met recidiverend hooggradig glioom zal een chirurgische resectie van hun tumor ondergaan, meestal op het moment van het eerste recidief. Deze patiënten komen in aanmerking voor dit onderzoek. Een extra 10 ml bloed wordt verzameld tijdens een routinematige klinische procedure voorafgaand aan de start van de behandeling met ribociclib (d.w.z. bloedmonster bij aanvang), gescheiden in plasma- en buffycoat-fracties en ingevroren voor farmacokinetische (PK) analyse. Patiënten zullen 8-21 dagen voorafgaand aan de operatie worden behandeld met ribociclib om de effecten van het geneesmiddel op tumorcellen te identificeren en de farmacokinetiek van het geneesmiddel te bepalen. De laatste preoperatieve dosis ribociclib wordt toegediend op de dag van de operatie, 4-8 uur voorafgaand aan de operatie, zodat het geneesmiddel voldoende tijd heeft om de tumorcellen binnen te dringen, CDK4/6 te remmen en stroomafwaartse effectoren te moduleren. Bloed zal binnen 1 uur voor de operatie worden verkregen (zo dicht mogelijk bij het tijdstip van de operatie). Het bloed wordt gescheiden in plasma- en buffycoat-fracties en ingevroren. Tijdens de operatie zullen monsters van de hersentumorkern en de infiltrerende hersentumor worden verkregen. Weefselmonsters worden ingevroren of gefixeerd in in paraffine ingebedde blokken en histologie voor PK- en moleculaire analyses.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Virginia
-
Charlottesville, Virginia, Verenigde Staten, 22908
- University of Virginia Health System
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan screeningprocedures
- Patiënten van 18-85 jaar komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek
- Geschiedenis van graad III of IV glioom (GBM of AG) met gearchiveerd FFPE en/of bevroren tumorweefsel beschikbaar
- Patiënt moet in aanmerking komen voor chirurgische resectie van recidiverend hooggradig glioom
- Karnofsky Prestatieschaalscore ≥ 70.
- Levensverwachting van 4 maanden of langer.
- Minstens 1 eerdere systemische therapie voor glioom gehad.
- Er moet voldoende tijd zijn verstreken tussen de laatste dosis van eerdere antikankertherapie (inclusief cytotoxische en biologische therapieën en grote operaties) en inschrijving, zodat de effecten van eerdere therapie kunnen zijn afgenomen
- Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben
- Voor voortzetting van de behandeling met ribociclib na een operatie is immunohistochemische (IHC) bevestiging van Rb-expressie in ≥50% van de kwaadaardige tumorcellen in ten minste 1 tumorspecimen vereist.
Uitsluitingscriteria:
- Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van ribociclib aanzienlijk kan veranderen, zoals patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale (GI)-operaties die kunnen resulteren in intestinale blinde lussen en patiënten met klinisch significante gastroparese, onopgeloste misselijkheid, braken of diarree van CTCAE-graad > 1
- Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen
- Patiënten die momenteel worden behandeld (binnen 5 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel) met middelen die voornamelijk door CYP3A4 worden gemetaboliseerd en die een smal therapeutisch venster hebben. Middelen, waaronder vitamines, supplementen en kruidensupplementen die ofwel (i) uitsluitend worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5, CYP1A2 of BSEP en een smal therapeutisch venster hebben, of (ii) sterke remmers zijn van CYP3A4/5, CYP1A2 of BSEP. Middelen waarvan bekend is dat ze sterke inductoren of remmers van CYP3A4 zijn, zijn verboden. Patiënten moeten gedurende het hele onderzoek en gedurende 7 dagen vóór de eerste dosis de consumptie van grapefruit, Sevilla-sinaasappelen of producten die het sap van beide bevatten, vermijden.
- Patiënten met gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde gelijktijdige medische aandoeningen waarvan de onderzoeker denkt dat ze deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen (bijv. ongecontroleerde hypertensie en/of diabetes mellitus, klinisch significante longziekte, klinisch significante neurologische aandoening, actieve of ongecontroleerde infectie)
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest (> 5 mIE/ml).
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiek in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering van de onderzoeksbehandeling. Effectieve anticonceptie moet worden gebruikt door beide geslachten (vrouwelijke patiënten en hun mannelijke partners) tijdens de studiebehandeling en gedurende 30 dagen na de laatste dosis studiemedicatie
- Vruchtbare mannen moeten bereid zijn anticonceptie te gebruiken. Vruchtbare mannen moeten een condoom met zaaddodend middel gebruiken (dubbele barrièremethode). Effectieve anticonceptie, zoals hierboven gedefinieerd, moet worden gebruikt door beide geslachten (mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners) tijdens de studiebehandeling en gedurende 30 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Mannen die een vasectomie hebben ondergaan, moeten een condoom gebruiken om toediening van het onderzoeksgeneesmiddel via het zaadvocht te voorkomen.
- Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven
- Bekende diagnose van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis C (testen is niet verplicht)
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Behandeling met Ribociclib (LEE011).
Patiënten zullen worden behandeld met ribociclib (LEE011) (aanbevolen fase 2-dosis van 600 mg/dag) gedurende 8-21 dagen voorafgaand aan de operatie.
Voor een voorlopige beoordeling van de werkzaamheid en toxiciteit zullen patiënten met Rb-positieve tumoren de behandeling met ribociclib 14-28 dagen na de operatie hervatten volgens een schema van 21 dagen op en 7 dagen af in een cyclus van 28 dagen.
Patiënten zullen worden behandeld totdat onaanvaardbare toxiciteit wordt waargenomen, of totdat ziekteprogressie wordt vastgesteld door middel van radiografische of klinische metingen.
|
CDK4/6-REMMER
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Remming van CDK4 / CDK6-signaleringsroute bij celproliferatie
Tijdsspanne: een verwacht gemiddelde van 1 jaar om laboratoriumkwaliteitsbeoordeling van tumorproliferatie mogelijk te maken
|
Niveaus van fosfo-Rb in tumorcellen, de fractie van Ki67-positieve tumorcellen en de fractie van TUNEL-positieve tumorcellen in primaire (baseline) vs. recidiverende (post-LEE011) tumormonsters zullen worden beoordeeld via laboratoriumpraktijken als een middel om remming van CDK4 / CDK6-signaleringsroute in celproliferatie te bestuderen.
|
een verwacht gemiddelde van 1 jaar om laboratoriumkwaliteitsbeoordeling van tumorproliferatie mogelijk te maken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Ribociclib-concentratie in weefsels
Tijdsspanne: Verzameling op 1 dag als het tijdstip van de eerste operatie
|
Concentraties van ribociclib zullen worden verzameld uit de tumorkern en infiltrerend tumorweefsel dat wordt verzameld op het moment van de eerste operatie voor het verwijderen van de tumor van de patiënt. Dit zal worden voltooid om te beoordelen of behandeling met ribociclib veranderingen in het lot van hersentumorcellen (proliferatie, apoptose, senescentie) en E2F-activering induceert. Biomarkers zullen worden vergeleken in met ribociclib behandelde recidiverende tumoren vs. overeenkomende baseline tumoren vs. gearchiveerde recidiverende tumoren van andere patiënten. Laboratorium zal de frequenties van Rb-mutaties en verlies in primaire en recidiverende hersentumoren beoordelen. |
Verzameling op 1 dag als het tijdstip van de eerste operatie
|
|
Ribociclib-concentratie in plasma
Tijdsspanne: tijd van farmacokinetische trekkingen
|
Concentraties van ribociclib in bloedplasma zullen worden verzameld door middel van farmacokinetische afnames op gespecificeerde tijdstippen tijdens de studiedeelname en zullen worden gebruikt om te helpen bij de beoordeling of behandeling met ribociclib veranderingen in het lot van hersentumorcellen (proliferatie, apoptose, senescentie) en E2F-activering induceert. Biomarkers zullen worden vergeleken in met ribociclib behandelde recidiverende tumoren vs. overeenkomende baseline tumoren vs. gearchiveerde recidiverende tumoren van andere patiënten. Om de frequenties van Rb-mutaties en verlies in primaire en recidiverende hersentumoren te bepalen. |
tijd van farmacokinetische trekkingen
|
|
Tumorprogressie
Tijdsspanne: Meer dan 1 jaar, wat de verwachte gemiddelde deelnameduur per patiënt is
|
Voorlopige percentages van progressievrije overleving bij patiënten met hooggradige gliomen die met ribociclib worden behandeld, zullen worden gemeten door middel van radiografische en klinische responsstatistieken, met name Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO)-criteria en discretie van de onderzoeker.
|
Meer dan 1 jaar, wat de verwachte gemiddelde deelnameduur per patiënt is
|
|
Overlevingsresultaten
Tijdsspanne: Meer dan 1 jaar, wat de verwachte gemiddelde deelnameduur per patiënt is
|
De algehele overleving van patiënten met hooggradige gliomen die met ribociclib worden behandeld, zal worden beoordeeld aan de hand van een beoordeling van het medisch dossier en follow-up van de overleving.
|
Meer dan 1 jaar, wat de verwachte gemiddelde deelnameduur per patiënt is
|
|
Ribociclib veiligheidsprofiel
Tijdsspanne: 30 dagen na de laatste dosis LEE011 per patiënt
|
Common Toxicity Criteria Adverse Event (CTCAE 4.0) zal worden gebruikt om de effecten van behandeling met ribociclib bij patiënten met hersentumoren te beoordelen.
|
30 dagen na de laatste dosis LEE011 per patiënt
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Identificatie van door behandeling veroorzaakte veranderingen in oncogene routes
Tijdsspanne: Meer dan 1 jaar, wat de verwachte gemiddelde deelnameduur per patiënt is
|
Om door de behandeling veroorzaakte veranderingen in compenserende oncogene routes te identificeren die de resistentie tegen geneesmiddelen kunnen bevorderen, door het gebruik van reverse-phase eiwitarray-analyse van tumormonsters.
|
Meer dan 1 jaar, wat de verwachte gemiddelde deelnameduur per patiënt is
|
|
Ribociclib-concentraties in cerebrospinale vloeistof (CSF)
Tijdsspanne: Verzameling op 1 dag als het tijdstip van de eerste operatie
|
Cerebrospinale vloeistof (CSF) verkregen op het moment van de operatie en verwerkt om de hoeveelheid ribociclib-concentraties te bepalen
|
Verzameling op 1 dag als het tijdstip van de eerste operatie
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Camilo Fadul, MD, University of Virginia
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- D13223
- 18729 (Andere identificatie: IRB)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .