在复发性胶质母细胞瘤或间变性胶质瘤患者中评估抑制剂 Ribociclib 的早期研究
评估 CDK4/6 抑制剂 Ribociclib (LEE011) 在复发性胶质母细胞瘤或间变性胶质瘤患者中的肿瘤药代动力学和疗效的早期研究
研究概览
详细说明
将研究 ribociclib 在脑肿瘤患者中的疗效初步评估和安全性概况的确定。 在手术切除复发性肿瘤之前，所有患者将接受瑞博西尼（600 毫克/天）治疗 8-21 天。 复发肿瘤的 Rb 状态将在手术后 2 周内通过免疫组织化学确定。 Rb 阳性肿瘤患者将在手术后继续使用瑞博西尼治疗（服用 21 天，停药 7 天）。 患者将接受治疗，直到观察到不可接受的毒性，或直到通过影像学或临床指标评估的疾病进展。 我们将确定与 ribociclib 治疗引起的肿瘤变化相关的分子标记（匹配初始肿瘤与复发肿瘤）是否与无进展生存期相关。
大约 20% 的复发性高级别神经胶质瘤患者通常会在首次复发时接受肿瘤手术切除。 这些患者将有资格参加这项研究。 在开始 ribociclib 治疗之前，将在常规临床程序中额外收集 10 mL 血液（即基线血样），分离成血浆和血沉棕黄层部分，并冷冻用于药代动力学（PK）分析。 患者将在手术前接受 ribociclib 治疗 8-21 天，以确定药物对肿瘤细胞的影响，并确定药物 PK。 ribociclib 的最后一次术前剂量将在手术当天在手术前 4-8 小时给药，以便药物有足够的时间进入肿瘤细胞、抑制 CDK4/6 并调节下游效应器。 将在手术前 1 小时内采集血液（尽可能接近手术时间）。 血液将被分离成血浆和血沉棕黄层部分，并冷冻。 在手术过程中，将获得脑肿瘤核心和浸润性脑肿瘤的样本。 组织样本将被冷冻或固定在石蜡包埋块和组织学中，用于 PK 和分子分析。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Virginia
-
Charlottesville、Virginia、美国、22908
- University of Virginia Health System
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 必须在任何筛选程序之前获得书面知情同意
- 18-85 岁的患者有资格参加研究
- III 级或 IV 级神经胶质瘤（GBM 或 AG）病史，可提供存档的 FFPE 和/或冷冻肿瘤组织
- 患者必须是复发性高级别胶质瘤手术切除的候选人
- Karnofsky 绩效量表得分 ≥ 70。
- 预期寿命4个月或更长。
- 至少接受过 1 次神经胶质瘤全身治疗。
- 在之前的抗癌治疗（包括细胞毒性和生物疗法以及大手术）的最后一次剂量和入组之间必须有足够的时间间隔，以使之前的治疗效果减弱
- 患者必须有足够的器官功能
- 对于手术后继续瑞博西尼治疗，至少 1 个肿瘤标本中 ≥ 50% 的恶性肿瘤细胞的 Rb 表达的免疫组织化学 (IHC) 确认是
排除标准：
- 胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变瑞博西尼的吸收，例如有胃肠道手术史的患者可能会导致肠盲环，以及有临床意义的胃轻瘫、未解决的恶心、呕吐或腹泻的患者CTCAE 等级 > 1
- 心脏功能受损或有临床意义的心脏病
- 目前正在接受主要通过 CYP3A4 代谢且治疗窗狭窄的药物治疗（在开始研究药物前 5 天内）的患者。 包括维生素、补充剂和草药补充剂在内的药物 (i) 仅通过 CYP3A4/5、CYP1A2 或 BSEP 代谢并且具有狭窄的治疗窗或 (ii) 是 CYP3A4/5、CYP1A2 或 BSEP 的强抑制剂。 禁用已知为强诱导剂或 CYP3A4 抑制剂的药物。 患者必须在整个研究期间和第一次给药前 7 天内避免食用葡萄柚、塞维利亚橙子或含有每种果汁的产品。
- 研究者认为可能会影响参与研究的并发严重和/或不受控制的并发医疗状况的患者（例如，不受控制的高血压和/或糖尿病、有临床意义的肺部疾病、有临床意义的神经系统疾病、活动性或不受控制的感染）
- 孕妇或哺乳期妇女，其中妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测阳性（> 5 mIU/mL）证实。
- 有生育能力的女性，定义为所有身体上有能力怀孕的女性，除非她们在研究治疗药物给药期间使用有效的避孕方法。 在研究治疗期间和研究药物最后一剂后的 30 天内，两性（女性患者及其男性伴侣）都必须使用有效的避孕措施
- 有生育能力的男性必须愿意采取避孕措施。 有生育能力的男性必须使用带杀精子剂的避孕套（双屏障法）。 如上所述，两性（男性患者及其女性伴侣）必须在研究治疗期间和最后一次研究药物给药后 30 天内使用有效的避孕措施。 输精管切除术的男性需要使用避孕套，以防止通过精液输送研究药物。
- 不愿或不能遵守方案的患者
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或丙型肝炎的已知诊断（检测不是强制性的）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Ribociclib (LEE011) 治疗
患者将在手术前接受 ribociclib (LEE011)（推荐的 2 期剂量为 600 mg/天）治疗 8-21 天。
对于疗效和毒性的初步评估，Rb 阳性肿瘤患者将在手术后 14-28 天恢复瑞博西尼治疗，计划为 21 天服用 7 天，以 28 天为周期。
患者将接受治疗，直到观察到不可接受的毒性，或直到通过影像学或临床指标评估的疾病进展。
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CDK4/6 抑制剂
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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细胞增殖中 CDK4/CDK6 信号通路的抑制
大体时间：预计平均需要 1 年时间才能对肿瘤增殖进行实验室质量评估
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将通过实验室实践评估原发性（基线）与复发性（LEE011 后）肿瘤样本中肿瘤细胞中磷酸化 Rb 的水平、Ki67 阳性肿瘤细胞的比例以及 TUNEL 阳性肿瘤细胞的比例CDK4/CDK6 信号通路抑制细胞增殖的研究手段。
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预计平均需要 1 年时间才能对肿瘤增殖进行实验室质量评估
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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组织中的 Ribociclib 浓度
大体时间：1 天收集作为初始手术的时间
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ribociclib 的浓度将从肿瘤核心和浸润性肿瘤组织中收集，这些组织是在最初手术切除患者肿瘤时收集的。 这将完成以评估 ribociclib 治疗是否诱导脑肿瘤细胞命运（增殖、细胞凋亡、衰老）和 E2F 激活的变化。 生物标志物将在 ribociclib 治疗的复发性肿瘤与匹配的基线肿瘤与来自其他患者的存档复发性肿瘤中进行比较。 实验室将评估原发性和复发性脑肿瘤中 Rb 突变和丢失的频率。 |
1 天收集作为初始手术的时间
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血浆中的 Ribociclib 浓度
大体时间：药代动力学绘制时间
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血浆中 ribociclib 的浓度将在整个研究参与的特定时间点通过药代动力学绘图收集，并将用于协助评估 ribociclib 治疗是否诱导脑肿瘤细胞命运（增殖、细胞凋亡、衰老）和 E2F 激活的变化。 生物标志物将在 ribociclib 治疗的复发性肿瘤与匹配的基线肿瘤与来自其他患者的存档复发性肿瘤中进行比较。 确定原发性和复发性脑肿瘤中 Rb 突变和丢失的频率。 |
药代动力学绘制时间
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肿瘤进展
大体时间：超过 1 年，这是每位患者的预期平均参与时间
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接受瑞博西尼治疗的高级别神经胶质瘤患者的初步无进展生存率将通过影像学和临床反应指标来衡量，特别是神经肿瘤学反应评估 (RANO) 标准和研究者的判断力。
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超过 1 年，这是每位患者的预期平均参与时间
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生存结果
大体时间：超过 1 年，这是每位患者的预期平均参与时间
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接受瑞博西尼治疗的高级别神经胶质瘤患者的总生存期将通过医疗记录审查和生存随访进行评估。
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超过 1 年，这是每位患者的预期平均参与时间
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Ribociclib 安全概况
大体时间：每位患者最后一剂 LEE011 后 30 天
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通用毒性标准不良事件（CTCAE 4.0）将用于审查 ribociclib 对脑肿瘤患者的治疗效果。
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每位患者最后一剂 LEE011 后 30 天
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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确定治疗引起的致癌途径变化
大体时间：超过 1 年，这是每位患者的预期平均参与时间
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通过对肿瘤样本进行反相蛋白质阵列分析，确定可能促进耐药性的代偿性致癌途径中治疗诱导的变化。
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超过 1 年，这是每位患者的预期平均参与时间
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脑脊液 (CSF) 中的 Ribociclib 浓度
大体时间：1 天收集作为初始手术的时间
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手术时获得的脑脊液 (CSF) 并经过处理以评估 ribociclib 浓度的量
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1 天收集作为初始手术的时间
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Camilo Fadul, MD、University of Virginia
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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