Исследование ранней фазы для оценки ингибитора рибоциклиба у пациентов с рецидивирующей глиобластомой или анапластической глиомой
Исследование ранней фазы для оценки фармакокинетики опухоли и эффективности ингибитора CDK4/6 рибоциклиба (LEE011) у пациентов с рецидивирующей глиобластомой или анапластической глиомой
Обзор исследования
Подробное описание
Будут изучены предварительная оценка эффективности и определение профиля безопасности рибоциклиба у пациентов с опухолями головного мозга. Всех пациентов будут лечить рибоциклибом (600 мг/сут) в течение 8–21 дня до хирургической резекции рецидива опухоли. Rb-статус рецидивирующей опухоли будет определяться иммуногистохимическим методом в течение 2 недель после операции. Пациенты с Rb-положительными опухолями продолжат лечение рибоциклибом (21 день приема, 7 дней перерыва) после операции. Пациентов будут лечить до тех пор, пока не будет наблюдаться неприемлемая токсичность или до прогрессирования заболевания по рентгенологическим или клиническим показателям. Мы определим, коррелируют ли молекулярные маркеры, связанные с изменениями, вызванными лечением рибоциклибом в опухолях (соответствующие начальным или рецидивным опухолям), с выживаемостью без прогрессирования.
Приблизительно 20% пациентов с рецидивирующей глиомой высокой степени злокачественности подвергаются хирургической резекции опухоли, как правило, во время первого рецидива. Эти пациенты будут иметь право на участие в этом исследовании. Дополнительные 10 мл крови будут взяты во время обычной клинической процедуры перед началом лечения рибоциклибом (т. е. исходный образец крови), разделены на фракции плазмы и лейкоцитарной пленки и заморожены для фармакокинетического (ФК) анализа. Пациентов будут лечить рибоциклибом в течение 8–21 дней до операции, чтобы выявить влияние препарата на опухолевые клетки и определить фармакокинетику препарата. Последнюю дооперационную дозу рибоциклиба вводят в день операции за 4–8 часов до операции, чтобы дать лекарству достаточно времени для проникновения в опухолевые клетки, ингибирования CDK4/6 и модуляции нижестоящих эффекторов. Кровь будет взята в течение 1 часа до операции (как можно ближе ко времени операции). Кровь будет разделена на фракции плазмы и лейкоцитарной пленки и заморожена. Во время операции будут получены образцы ядра опухоли головного мозга и инфильтрирующей опухоли головного мозга. Образцы тканей будут заморожены или зафиксированы в блоках, залитых парафином, и подвергнуты гистологии для ФК и молекулярного анализа.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Virginia
-
Charlottesville, Virginia, Соединенные Штаты, 22908
- University of Virginia Health System
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Письменное информированное согласие должно быть получено до любых процедур скрининга.
- Пациенты в возрасте 18-85 лет имеют право на участие в исследовании
- Наличие в анамнезе глиомы III или IV степени (GBM или AG) с архивом FFPE и/или замороженной опухолевой тканью
- Пациент должен быть кандидатом на хирургическую резекцию рецидивирующей глиомы высокой степени злокачественности.
- Оценка по шкале эффективности Карновского ≥ 70.
- Ожидаемая продолжительность жизни 4 месяца и более.
- Получил по крайней мере 1 предшествующую системную терапию по поводу глиомы.
- Между последней дозой предшествующей противораковой терапии (включая цитотоксическую и биологическую терапию и серьезное хирургическое вмешательство) и регистрацией должен пройти достаточный интервал, чтобы эффекты предшествующей терапии ослабли.
- Пациенты должны иметь адекватную функцию органов
- Для продолжения лечения рибоциклибом после операции необходимо иммуногистохимическое (ИГХ) подтверждение экспрессии Rb в ≥50% клеток злокачественных опухолей по крайней мере в 1 образце опухоли.
Критерий исключения:
- Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание рибоциклиба, например, у пациентов с хирургическим вмешательством на желудочно-кишечном тракте в анамнезе, которое может привести к слепым петлям кишечника, и у пациентов с клинически значимым гастропарезом, непреодолимой тошнотой, рвотой или диареей степени CTCAE > 1
- Нарушение функции сердца или клинически значимые заболевания сердца
- Пациенты, которые в настоящее время получают лечение (в течение 5 дней до начала приема исследуемого препарата) агентами, которые метаболизируются преимущественно через CYP3A4 и имеют узкое терапевтическое окно. Агенты, включая витамины, добавки и травяные добавки, которые либо (i) метаболизируются исключительно через CYP3A4/5, CYP1A2 или BSEP и имеют узкое терапевтическое окно, либо (ii) являются сильными ингибиторами CYP3A4/5, CYP1A2 или BSEP. Агенты, известные как сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4, запрещены. Пациенты должны избегать употребления грейпфрутов, апельсинов Севильи или продуктов, содержащих сок каждого из них, в течение всего исследования и в течение 7 дней до приема первой дозы.
- Пациенты с сопутствующими тяжелыми и/или неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу участие в исследовании (например, неконтролируемая артериальная гипертензия и/или сахарный диабет, клинически значимое заболевание легких, клинически значимое неврологическое расстройство, активная или неконтролируемая инфекция)
- Беременные или кормящие женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ (> 5 мМЕ/мл).
- Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физически способные забеременеть, если только они не используют эффективные методы контрацепции во время приема исследуемого препарата. Оба пола (пациенты женского пола и их партнеры-мужчины) должны использовать эффективные средства контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
- Фертильные мужчины должны быть готовы использовать противозачаточные средства. Фертильные мужчины должны использовать презерватив со спермицидом (метод двойного барьера). Оба пола (пациенты мужского пола и их партнерши) должны использовать эффективную контрацепцию, как определено выше, во время исследуемого лечения и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Мужчины, перенесшие вазэктомию, должны использовать презерватив, чтобы предотвратить доставку исследуемого препарата через семенную жидкость.
- Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол
- Известный диагноз вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатита С (тестирование не является обязательным)
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Рибоциклиб (LEE011) Лечение
Пациентов будут лечить рибоциклибом (LEE011) (рекомендуемая доза фазы 2 — 600 мг/сут) в течение 8–21 дня до операции.
Для предварительной оценки эффективности и токсичности пациентам с Rb-положительными опухолями возобновят лечение рибоциклибом через 14-28 дней после операции по схеме 21 день приема и 7 дней перерыва в 28-дневном цикле.
Пациентов будут лечить до тех пор, пока не будет наблюдаться неприемлемая токсичность или до прогрессирования заболевания по рентгенологическим или клиническим показателям.
|
CDK4/6 ИНГИБИТОР
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Ингибирование сигнального пути CDK4/CDK6 при пролиферации клеток
Временное ограничение: ожидаемый в среднем 1 год, чтобы позволить лабораторную оценку качества пролиферации опухоли
|
Уровни фосфо-Rb в опухолевых клетках, фракция Ki67-положительных опухолевых клеток и фракция TUNEL-положительных опухолевых клеток в первичных (исходных) и рецидивных (после LEE011) образцах опухолей будут оцениваться с помощью лабораторных методов в качестве средства изучения ингибирования сигнального пути CDK4/CDK6 при пролиферации клеток.
|
ожидаемый в среднем 1 год, чтобы позволить лабораторную оценку качества пролиферации опухоли
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Концентрация рибоциклиба в тканях
Временное ограничение: 1-дневный сбор как время начальной операции
|
Концентрации рибоциклиба будут собираться из ядра опухоли и инфильтрирующей опухолевой ткани, которую собирают во время первоначальной операции по удалению опухоли пациента. Это будет завершено, чтобы оценить, вызывает ли лечение рибоциклибом изменения в судьбе клеток опухоли головного мозга (пролиферация, апоптоз, старение) и активацию E2F. Биомаркеры будут сравниваться в рецидивирующих опухолях, получавших лечение рибоциклибом, с соответствующими исходными опухолями и с архивными рецидивными опухолями у других пациентов. Лаборатория оценит частоту мутаций и потерь Rb при первичных и рецидивных опухолях головного мозга. |
1-дневный сбор как время начальной операции
|
|
Концентрация рибоциклиба в плазме
Временное ограничение: время фармакокинетических розыгрышей
|
Концентрации рибоциклиба в плазме крови будут собираться с помощью фармакокинетических анализов в определенные моменты времени на протяжении всего участия в исследовании и будут использоваться для помощи в оценке того, вызывает ли лечение рибоциклибом изменения в судьбе клеток опухоли головного мозга (пролиферация, апоптоз, старение) и активацию E2F. Биомаркеры будут сравниваться в рецидивирующих опухолях, получавших лечение рибоциклибом, с соответствующими исходными опухолями и с архивными рецидивными опухолями у других пациентов. Определить частоты мутаций и потерь Rb при первичных и рецидивных опухолях головного мозга. |
время фармакокинетических розыгрышей
|
|
Прогрессирование опухоли
Временное ограничение: Более 1 года, ожидаемая средняя продолжительность участия на одного пациента
|
Предварительные показатели выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности, получавших рибоциклиб, будут измеряться с помощью рентгенологических и клинических показателей ответа, в частности критериев оценки ответа в нейроонкологии (RANO) и по усмотрению исследователя.
|
Более 1 года, ожидаемая средняя продолжительность участия на одного пациента
|
|
Результаты выживания
Временное ограничение: Более 1 года, ожидаемая средняя продолжительность участия на одного пациента
|
Общая выживаемость у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности, получавших рибоциклиб, будет оцениваться на основании анализа медицинской документации и наблюдения за выживаемостью.
|
Более 1 года, ожидаемая средняя продолжительность участия на одного пациента
|
|
Профиль безопасности рибоциклиба
Временное ограничение: 30 дней после последней дозы LEE011 на пациента
|
Побочное явление по общим критериям токсичности (CTCAE 4.0) будет использоваться для анализа эффектов лечения рибоциклибом у пациентов с опухолями головного мозга.
|
30 дней после последней дозы LEE011 на пациента
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Выявление вызванных лечением изменений в онкогенных путях
Временное ограничение: Более 1 года, ожидаемая средняя продолжительность участия на одного пациента
|
Выявить вызванные лечением изменения в компенсаторных онкогенных путях, которые могут способствовать устойчивости к лекарственным средствам, с помощью анализа массива белков с обращенной фазой образцов опухолей.
|
Более 1 года, ожидаемая средняя продолжительность участия на одного пациента
|
|
Концентрации рибоциклиба в спинномозговой жидкости (ЦСЖ)
Временное ограничение: 1-дневный сбор как время начальной операции
|
Цереброспинальная жидкость (ЦСЖ), полученная во время операции и обработанная для оценки количества концентраций рибоциклиба.
|
1-дневный сбор как время начальной операции
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Camilo Fadul, MD, University of Virginia
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- D13223
- 18729 (Другой идентификатор: IRB)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .