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Étude de phase précoce pour évaluer l'inhibiteur du ribociclib chez les patients atteints de glioblastome récurrent ou de gliome anaplasique

5 juin 2018 mis à jour par: Camilo E. Fadul, MD, University of Virginia

Étude de phase précoce pour évaluer la pharmacocinétique tumorale et l'efficacité de l'inhibiteur CDK4/6 Ribociclib (LEE011) chez les patients atteints de glioblastome récurrent ou de gliome anaplasique

Il s'agit d'une étude ouverte de phase précoce, menée dans un seul établissement, visant à évaluer la capacité du ribociclib (LEE011) à inhiber la signalisation CDK4/CDK6/Rb/E2F et la prolifération/viabilité cellulaire dans les tissus tumoraux centraux et infiltrants provenant de patients atteints de tumeurs récurrentes. glioblastome ou gliome anaplasique par rapport à l'échantillon de tumeur pathologique de base/primaire. De nombreuses preuves précliniques indiquent que les cellules cancéreuses déficientes en Rb sont résistantes à l'inhibition de CDK4/6 et les essais en cours avec des inhibiteurs de CDK4/6 excluent les patients atteints de tumeurs déficientes en Rb. Les chercheurs évalueront 10 patients atteints de glioblastome Rb positif ou de gliome anaplasique dans cette étude. Étant donné qu'une minorité de glioblastomes ont une perte de Rb, les chercheurs prévoient de recruter un maximum de 20 patients, pour atteindre notre objectif de 10 patients atteints de tumeurs Rb positives.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'évaluation préliminaire de l'efficacité et la détermination du profil d'innocuité du ribociclib chez les patients atteints de tumeurs cérébrales seront étudiées. Tous les patients seront traités avec du ribociclib (600 mg/jour) pendant 8 à 21 jours avant la résection chirurgicale de la tumeur récurrente. Le statut Rb de la tumeur récurrente sera déterminé par immunohistochimie dans les 2 semaines suivant la chirurgie. Les patients atteints de tumeurs Rb-positives poursuivront le traitement par ribociclib (21 jours de traitement, 7 jours de repos) après la chirurgie. Les patients seront traités jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable soit observée ou jusqu'à la progression de la maladie telle qu'évaluée par des mesures radiographiques ou cliniques. Nous déterminerons si les marqueurs moléculaires associés aux changements induits par le traitement au ribociclib dans les tumeurs (correspondant aux tumeurs initiales par rapport aux tumeurs récurrentes) sont corrélés à la survie sans progression.

Environ 20 % des patients atteints d'un gliome de haut grade récurrent subiront une résection chirurgicale de leur tumeur, généralement au moment de la première récidive. Ces patients seront éligibles pour cette étude. 10 mL de sang supplémentaires seront prélevés au cours d'une procédure clinique de routine avant le début du traitement au ribociclib (c'est-à-dire un échantillon de sang de base), séparés en fractions de plasma et de couche leucocytaire, et congelés pour une analyse pharmacocinétique (PK). Les patients seront traités avec du ribociclib pendant 8 à 21 jours avant l'intervention chirurgicale afin d'identifier les effets du médicament sur les cellules tumorales et de déterminer la pharmacocinétique du médicament. La dernière dose préchirurgicale de ribociclib sera administrée le jour de la chirurgie 4 à 8 heures avant la chirurgie pour laisser suffisamment de temps au médicament pour pénétrer dans les cellules tumorales, inhiber CDK4/6 et moduler les effecteurs en aval. Le sang sera prélevé dans l'heure qui précède la chirurgie (aussi près que possible de l'heure de la chirurgie). Le sang sera séparé en fractions de plasma et de couche leucocytaire, puis congelé. Pendant la chirurgie, des échantillons de noyau de tumeur cérébrale et de tumeur cérébrale infiltrante seront acquis. Les échantillons de tissus seront congelés ou fixés dans des blocs inclus en paraffine et histologiques pour les analyses pharmacocinétiques et moléculaires.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

3

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Virginia
      • Charlottesville, Virginia, États-Unis, 22908
        • University of Virginia Health System

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 85 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute procédure de dépistage
  • Les patients âgés de 18 à 85 ans sont éligibles pour participer à l'étude
  • Antécédents de gliome de grade III ou IV (GBM ou AG) avec FFPE archivé et/ou tissu tumoral congelé disponible
  • Le patient doit être candidat à la résection chirurgicale d'un gliome de haut grade récurrent
  • Score sur l'échelle de performance de Karnofsky ≥ 70.
  • Espérance de vie de 4 mois ou plus.
  • A reçu au moins 1 traitement systémique antérieur pour le gliome.
  • Un intervalle suffisant doit s'être écoulé entre la dernière dose de traitement anticancéreux antérieur (y compris les traitements cytotoxiques et biologiques et la chirurgie majeure) et l'inscription, pour permettre aux effets du traitement antérieur de s'atténuer
  • Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate
  • Pour un traitement continu au ribociclib après la chirurgie, la confirmation immunohistochimique (IHC) de l'expression de Rb dans ≥ 50 % des cellules tumorales malignes dans au moins 1 échantillon de tumeur est

Critère d'exclusion:

  • Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du ribociclib, comme les patients ayant des antécédents de chirurgie gastro-intestinale pouvant entraîner des anses aveugles intestinales et les patients présentant une gastroparésie cliniquement significative, des nausées, des vomissements ou une diarrhée non résolus de grade CTCAE > 1
  • Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives
  • Patients qui reçoivent actuellement un traitement (dans les 5 jours précédant le début du médicament à l'étude) avec des agents métabolisés principalement par le CYP3A4 et qui ont une fenêtre thérapeutique étroite. Les agents, y compris les vitamines, les suppléments et les suppléments à base de plantes qui sont soit (i) métabolisés uniquement par le CYP3A4/5, le CYP1A2 ou le BSEP et ont une fenêtre thérapeutique étroite, soit (ii) sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5, du CYP1A2 ou du BSEP. Les agents connus pour être de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 sont interdits. Les patients doivent éviter la consommation de pamplemousse, d'oranges de Séville ou de produits contenant le jus de chacun pendant toute la durée de l'étude et pendant 7 jours avant la première dose.
  • Patients atteints d'affections médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées qui, selon l'investigateur, pourraient compromettre la participation à l'étude (par exemple, hypertension non contrôlée et/ou diabète sucré, maladie pulmonaire cliniquement significative, trouble neurologique cliniquement significatif, infection active ou non contrôlée)
  • Femmes enceintes ou allaitantes, où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif (> 5 mUI/mL).
  • Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception efficaces pendant l'administration du traitement à l'étude. Une contraception efficace doit être utilisée par les deux sexes (patientes et leurs partenaires masculins) pendant le traitement à l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
  • Les hommes fertiles doivent être disposés à utiliser la contraception. Les hommes fertiles doivent utiliser un préservatif avec spermicide (méthode à double barrière). Une contraception efficace, telle que définie ci-dessus, doit être utilisée par les deux sexes (patients masculins et leurs partenaires féminines) pendant le traitement à l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Un préservatif doit être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament à l'étude via le liquide séminal.
  • Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole
  • Diagnostic connu du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de l'hépatite C (le test n'est pas obligatoire)

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement du ribociclib (LEE011)
Les patients seront traités avec du ribociclib (LEE011) (dose de phase 2 recommandée de 600 mg/jour) pendant 8 à 21 jours avant l'intervention chirurgicale. Pour une évaluation préliminaire de l'efficacité et de la toxicité, les patients atteints de tumeurs Rb-positives reprendront le traitement par ribociclib 14 à 28 jours après la chirurgie selon un schéma de 21 jours de marche, 7 jours de repos dans un cycle de 28 jours. Les patients seront traités jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable soit observée ou jusqu'à la progression de la maladie telle qu'évaluée par des mesures radiographiques ou cliniques.
Médicament: Ribociclib
INHIBITEUR CDK4/6
Autres noms:
  • LEE011

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Inhibition de la voie de signalisation CDK4/CDK6 dans la prolifération cellulaire
Délai: une moyenne prévue de 1 an pour permettre une évaluation de qualité en laboratoire de la prolifération tumorale
Les niveaux de phospho-Rb dans les cellules tumorales, la fraction de cellules tumorales positives pour Ki67 et la fraction de cellules tumorales positives pour TUNEL dans les échantillons de tumeurs primaires (de base) par rapport aux échantillons récurrents (post-LEE011) seront évalués via des pratiques de laboratoire comme un moyen d'étudier l'inhibition de la voie de signalisation CDK4/CDK6 dans la prolifération cellulaire.
une moyenne prévue de 1 an pour permettre une évaluation de qualité en laboratoire de la prolifération tumorale

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Concentration de ribociclib dans les tissus
Délai: Collecte en 1 jour au moment de la chirurgie initiale

Les concentrations de ribociclib seront recueillies à partir du noyau de la tumeur et du tissu tumoral infiltrant qui est recueilli au moment de la chirurgie initiale pour l'ablation de la tumeur du patient.

Ceci sera complété pour évaluer si le traitement au ribociclib induit des changements dans le devenir des cellules tumorales cérébrales (prolifération, apoptose, sénescence) et l'activation de l'E2F. Les biomarqueurs seront comparés dans les tumeurs récurrentes traitées au ribociclib par rapport aux tumeurs de référence correspondantes par rapport aux tumeurs récurrentes archivées d'autres patients.

Le laboratoire évaluera les fréquences des mutations et des pertes de Rb dans les tumeurs cérébrales primaires et récurrentes.
Collecte en 1 jour au moment de la chirurgie initiale
Concentration de ribociclib dans le plasma
Délai: moment des tirages pharmacocinétiques

Les concentrations de ribociclib dans le plasma sanguin seront recueillies par des prélèvements pharmacocinétiques à des moments précis tout au long de la participation à l'étude et seront utilisées pour aider à évaluer si le traitement au ribociclib induit des changements dans le destin des cellules tumorales cérébrales (prolifération, apoptose, sénescence) et l'activation de l'E2F. Les biomarqueurs seront comparés dans les tumeurs récurrentes traitées au ribociclib par rapport aux tumeurs de référence correspondantes par rapport aux tumeurs récurrentes archivées d'autres patients.

Déterminer les fréquences des mutations et des pertes de Rb dans les tumeurs cérébrales primaires et récurrentes.
moment des tirages pharmacocinétiques
Progression tumorale
Délai: Plus d'un an, ce qui correspond à la durée moyenne de participation attendue par patient
Les taux préliminaires de survie sans progression chez les patients atteints de gliomes de haut grade traités avec le ribociclib seront mesurés par des paramètres de réponse radiographique et clinique, en particulier les critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO) et la discrétion de l'investigateur.
Plus d'un an, ce qui correspond à la durée moyenne de participation attendue par patient
Résultats de survie
Délai: Plus d'un an, ce qui correspond à la durée moyenne de participation attendue par patient
La survie globale des patients atteints de gliomes de haut grade traités par ribociclib sera évaluée par l'examen des dossiers médicaux et le suivi de la survie.
Plus d'un an, ce qui correspond à la durée moyenne de participation attendue par patient
Profil d'innocuité du ribociclib
Délai: 30 jours après la dernière dose de LEE011 par patient
Les événements indésirables selon les Critères communs de toxicité (CTCAE 4.0) seront utilisés pour examiner les effets du traitement au ribociclib chez les patients atteints de tumeurs cérébrales.
30 jours après la dernière dose de LEE011 par patient

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Identification des changements induits par le traitement dans les voies oncogènes
Délai: Plus d'un an, ce qui correspond à la durée moyenne de participation attendue par patient
Identifier les changements induits par le traitement dans les voies oncogéniques compensatoires qui peuvent favoriser la résistance aux médicaments, grâce à l'utilisation d'une analyse de réseau de protéines en phase inverse d'échantillons de tumeurs.
Plus d'un an, ce qui correspond à la durée moyenne de participation attendue par patient
Concentrations de ribociclib dans le liquide céphalo-rachidien (LCR)
Délai: Collecte en 1 jour au moment de la chirurgie initiale
Liquide céphalo-rachidien (LCR) obtenu au moment de la chirurgie et traité pour évaluer la quantité de concentrations de ribociclib
Collecte en 1 jour au moment de la chirurgie initiale

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Virginia

Collaborateurs

Novartis Pharmaceuticals

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Camilo Fadul, MD, University of Virginia

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mars 2016

Achèvement primaire (Anticipé)

1 septembre 2019

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 janvier 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

2 janvier 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

19 janvier 2015

Première publication (Estimation)

26 janvier 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

7 juin 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

5 juin 2018

Dernière vérification

1 juin 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • D13223
  • 18729 (Autre identifiant: IRB)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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