Studio di fase iniziale per valutare l'inibitore Ribociclib in pazienti con glioblastoma ricorrente o glioma anaplastico
Studio di fase iniziale per valutare la farmacocinetica tumorale e l'efficacia dell'inibitore CDK4/6 Ribociclib (LEE011) in pazienti con glioblastoma ricorrente o glioma anaplastico
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
Verranno studiate la valutazione preliminare dell'efficacia e la determinazione del profilo di sicurezza di ribociclib in pazienti con tumori cerebrali. Tutti i pazienti saranno trattati con ribociclib (600 mg/die) per 8-21 giorni prima della resezione chirurgica del tumore ricorrente. Lo stato Rb del tumore ricorrente sarà determinato mediante immunoistochimica entro 2 settimane dall'intervento. I pazienti con tumori Rb-positivi continueranno il trattamento con ribociclib (21 giorni sì, 7 giorni no) dopo l'intervento chirurgico. I pazienti saranno trattati fino a quando non si osserverà una tossicità inaccettabile o fino alla progressione della malattia valutata mediante metriche radiografiche o cliniche. Determinaremo se i marcatori molecolari associati ai cambiamenti indotti dal trattamento con ribociclib nei tumori (corrispondenti ai tumori iniziali e ricorrenti) sono correlati alla sopravvivenza libera da progressione.
Circa il 20% dei pazienti con glioma ricorrente di alto grado sarà sottoposto a resezione chirurgica del tumore tipicamente al momento della prima recidiva. Questi pazienti saranno eleggibili per questo studio. Verranno raccolti altri 10 ml di sangue durante una procedura clinica di routine prima dell'inizio del trattamento con ribociclib (ad esempio, campione di sangue al basale), separato in frazioni di plasma e buffy coat e congelato per l'analisi farmacocinetica (PK). I pazienti saranno trattati con ribociclib per 8-21 giorni prima dell'intervento chirurgico per identificare gli effetti del farmaco sulle cellule tumorali e per determinare la PK del farmaco. L'ultima dose prechirurgica di ribociclib verrà somministrata il giorno dell'intervento chirurgico a 4-8 ore prima dell'intervento per consentire al farmaco di entrare nelle cellule tumorali, inibire CDK4/6 e modulare gli effettori a valle. Il sangue verrà acquisito entro 1 ora prima dell'intervento (il più vicino possibile al momento dell'intervento). Il sangue sarà separato in frazioni di plasma e buffy coat e congelato. Durante l'intervento chirurgico, verranno acquisiti campioni di nucleo del tumore cerebrale e tumore cerebrale infiltrante. I campioni di tessuto saranno congelati o fissati in blocchi inclusi in paraffina e istologia per analisi farmacocinetiche e molecolari.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, Stati Uniti, 22908
- University of Virginia Health System
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening
- I pazienti di età compresa tra 18 e 85 anni sono idonei per la partecipazione allo studio
- Anamnesi di glioma di grado III o IV (GBM o AG) con FFPE archiviato e/o tessuto tumorale congelato disponibile
- Il paziente deve essere un candidato per la resezione chirurgica del glioma ricorrente di alto grado
- Punteggio Karnofsky Performance Scale ≥ 70.
- Aspettativa di vita di 4 mesi o più.
- - Ricevuto almeno 1 precedente terapia sistemica per glioma.
- Deve essere trascorso un intervallo sufficiente tra l'ultima dose della precedente terapia antitumorale (comprese le terapie citotossiche e biologiche e la chirurgia maggiore) e l'arruolamento, per consentire la riduzione degli effetti della terapia precedente
- I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi
- Per il trattamento continuato con ribociclib dopo l'intervento chirurgico, è necessaria la conferma immunoistochimica (IHC) dell'espressione di Rb in ≥50% delle cellule tumorali maligne in almeno 1 campione tumorale
Criteri di esclusione:
- Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di ribociclib come pazienti con una storia di chirurgia gastrointestinale che può causare anse intestinali cieche e pazienti con gastroparesi clinicamente significativa, nausea irrisolta, vomito o diarrea di grado CTCAE > 1
- Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative
- Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento (nei 5 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio) con agenti metabolizzati prevalentemente attraverso il CYP3A4 e che hanno una finestra terapeutica ristretta. Agenti tra cui vitamine, integratori e integratori a base di erbe che sono (i) metabolizzati esclusivamente attraverso CYP3A4/5, CYP1A2 o BSEP e hanno una finestra terapeutica ristretta o (ii) sono forti inibitori di CYP3A4/5, CYP1A2 o BSEP. Gli agenti che sono noti forti induttori o inibitori del CYP3A4 sono proibiti. I pazienti devono evitare il consumo di pompelmo, arance di Siviglia o prodotti contenenti il succo di ciascuno durante l'intero studio e per 7 giorni prima della prima dose.
- Pazienti con condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate che lo sperimentatore ritiene possano compromettere la partecipazione allo studio (ad es. ipertensione non controllata e/o diabete mellito, malattia polmonare clinicamente significativa, disturbo neurologico clinicamente significativo, infezione attiva o non controllata)
- Donne in gravidanza o in allattamento, dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo (> 5 mIU/mL).
- Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi efficaci durante la somministrazione del trattamento in studio. Una contraccezione efficace deve essere utilizzata da entrambi i sessi (pazienti di sesso femminile e i loro partner maschi) durante il trattamento in studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
- I maschi fertili devono essere disposti a usare la contraccezione. I maschi fertili devono usare il preservativo con spermicida (metodo a doppia barriera). La contraccezione efficace, come sopra definita, deve essere utilizzata da entrambi i sessi (pazienti di sesso maschile e partner di sesso femminile) durante il trattamento in studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Un preservativo deve essere utilizzato da uomini vasectomizzati al fine di impedire la somministrazione del farmaco in studio attraverso il liquido seminale.
- Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo
- Diagnosi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite C (il test non è obbligatorio)
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Trattamento con ribociclib (LEE011).
I pazienti saranno trattati con ribociclib (LEE011) (dose raccomandata di fase 2 di 600 mg/die) per 8-21 giorni prima dell'intervento.
Per una valutazione preliminare dell'efficacia e della tossicità, i pazienti con tumori Rb-positivi riprenderanno il trattamento con ribociclib a 14-28 giorni dall'intervento secondo un programma di 21 giorni sì e 7 giorni no in un ciclo di 28 giorni.
I pazienti saranno trattati fino a quando non si osserverà una tossicità inaccettabile o fino alla progressione della malattia valutata mediante metriche radiografiche o cliniche.
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INIBITORE CDK4/6
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Inibizione della via di segnalazione CDK4/CDK6 nella proliferazione cellulare
Lasso di tempo: una media prevista di 1 anno per consentire la valutazione della qualità di laboratorio della proliferazione tumorale
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I livelli di fosfo-Rb nelle cellule tumorali, la frazione di cellule tumorali positive al Ki67 e la frazione di cellule tumorali positive al TUNEL nei campioni tumorali primari (al basale) rispetto a quelli ricorrenti (post-LEE011) saranno valutati tramite pratiche di laboratorio come mezzi per studiare l'inibizione della via di segnalazione CDK4/CDK6 nella proliferazione cellulare.
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una media prevista di 1 anno per consentire la valutazione della qualità di laboratorio della proliferazione tumorale
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Concentrazione di ribociclib nei tessuti
Lasso di tempo: 1 Day Collection come momento dell'intervento iniziale
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Le concentrazioni di ribociclib saranno raccolte dal nucleo del tumore e dal tessuto tumorale infiltrante che viene raccolto al momento dell'intervento chirurgico iniziale per la rimozione del tumore del paziente. Questo sarà completato per valutare se il trattamento con ribociclib induce cambiamenti nel destino delle cellule tumorali cerebrali (proliferazione, apoptosi, senescenza) e attivazione di E2F. I biomarcatori saranno confrontati nei tumori ricorrenti trattati con ribociclib rispetto ai tumori basali corrispondenti rispetto ai tumori ricorrenti archiviati di altri pazienti. Il laboratorio valuterà le frequenze delle mutazioni e della perdita di Rb nei tumori cerebrali primari e ricorrenti. |
1 Day Collection come momento dell'intervento iniziale
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Concentrazione di ribociclib nel plasma
Lasso di tempo: tempo dei prelievi farmacocinetici
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Le concentrazioni di ribociclib nel plasma sanguigno saranno raccolte attraverso prelievi farmacocinetici in punti temporali specifici durante la partecipazione allo studio e saranno utilizzate per assistere nella valutazione se il trattamento con ribociclib induce cambiamenti nel destino delle cellule tumorali cerebrali (proliferazione, apoptosi, senescenza) e attivazione di E2F. I biomarcatori saranno confrontati nei tumori ricorrenti trattati con ribociclib rispetto ai tumori basali corrispondenti rispetto ai tumori ricorrenti archiviati di altri pazienti. Per determinare le frequenze delle mutazioni e della perdita di Rb nei tumori cerebrali primari e ricorrenti. |
tempo dei prelievi farmacocinetici
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Progressione tumorale
Lasso di tempo: Oltre 1 anno, che è la durata media prevista della partecipazione per paziente
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I tassi preliminari di sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con gliomi di alto grado trattati con ribociclib saranno misurati attraverso metriche di risposta radiografica e clinica, in particolare i criteri di valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO) e la discrezione dello sperimentatore.
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Oltre 1 anno, che è la durata media prevista della partecipazione per paziente
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Risultati di sopravvivenza
Lasso di tempo: Oltre 1 anno, che è la durata media prevista della partecipazione per paziente
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La sopravvivenza globale nei pazienti con gliomi di alto grado trattati con ribociclib sarà valutata mediante revisione della cartella clinica e follow-up della sopravvivenza.
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Oltre 1 anno, che è la durata media prevista della partecipazione per paziente
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Profilo di sicurezza di ribociclib
Lasso di tempo: 30 giorni dopo l'ultima dose di LEE011 per paziente
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Sarà utilizzato il Common Toxicity Criteria Adverse Event (CTCAE 4.0) per rivedere gli effetti del trattamento con ribociclib nei pazienti con tumori cerebrali.
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30 giorni dopo l'ultima dose di LEE011 per paziente
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Identificazione dei cambiamenti indotti dal trattamento nelle vie oncogeniche
Lasso di tempo: Oltre 1 anno, che è la durata media prevista della partecipazione per paziente
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Identificare i cambiamenti indotti dal trattamento nelle vie oncogeniche compensative che possono promuovere la resistenza ai farmaci, attraverso l'uso dell'analisi dell'array proteico in fase inversa dei campioni tumorali.
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Oltre 1 anno, che è la durata media prevista della partecipazione per paziente
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Concentrazioni di ribociclib nel liquido cerebrospinale (CSF)
Lasso di tempo: 1 Day Collection come momento dell'intervento iniziale
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Liquido cerebrospinale (CSF) ottenuto al momento dell'intervento chirurgico ed elaborato per valutare la quantità di concentrazioni di ribociclib
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1 Day Collection come momento dell'intervento iniziale
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Camilo Fadul, MD, University of Virginia
Pubblicazioni e link utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- D13223
- 18729 (Altro identificatore: IRB)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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