Phase-I-Studie zur Kombination von MLN9708 und Fulvestrant (Millennium)

Einschlusskriterien:

1. Weibliche postmenopausale Patientinnen ab 18 Jahren. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Eingriffs, der nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Patienten jederzeit widerrufen werden kann, unbeschadet der künftigen medizinischen Versorgung.
2. Die Patientinnen müssen entweder A) eine histologische Dokumentation von metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Brustkrebs mittels Nadel- oder Inzisionsbiopsie haben oder B) eine Vorgeschichte von Brustkrebs mit radiologischen Anzeichen einer reinen Knochenmetastasierung.
3. Die Patienten müssen sich in der Postmenopause befinden, entweder aufgrund einer Oophorektomie in der Vorgeschichte oder einer seit mindestens einem Jahr bestehenden Amenorrhoe. Ein erhöhter Gonadotropinspiegel im Serum kann zur Bestätigung des Menopausenstatus bei einer Person mit Amenorrhoe seit einem Jahr oder länger verwendet werden.
4. Der invasive Krebs muss HER2-negativ sein, definiert als IHC0-1+, oder ein FISH-Verhältnis von <1,8 aufweisen, wenn die IHC 2+ ist oder keine IHC durchgeführt wurde.
5. Metastasierter oder lokal fortgeschrittener Brustkrebs, für den eine endokrine Therapie eine geeignete Behandlungsoption darstellt.
6. Die Patienten müssen mindestens 56 Tage lang mit Fulvestrant als letzte Krebsbehandlung behandelt worden sein und sie müssen Fulvestrant mit einer Toxizität von höchstens Grad I gemäß CTCAE v4.0 vertragen.
7. Krankheitsprogression basierend auf RECIST-Kriterien, während der Proband Fulvestrant eingenommen hat und für den eine Fortsetzung der endokrinen Therapie angemessen wäre.
8. Der Proband muss zustimmen, sich vor und nach der Behandlung Forschungsbiopsien zu unterziehen, wenn eine nicht knöcherne Metastasenstelle für eine Biopsie verfügbar ist.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
10. Lebenserwartung 6 Monate oder länger.

11. Die Patienten müssen die folgenden klinischen Labordaten erfüllen:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm(3) und Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm(3)
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x die Obergrenze des Normalbereichs (ULN).
    • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN.
    • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min
12. Fähigkeit zur Einwilligung nach Aufklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Keine vollständige Genesung (d. h. Toxizität ≤ Grad 1) von den reversiblen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie oder endokrinen Therapie, mit Ausnahme von Anämie Grad 2 oder höher.
2. Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
3. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. Wenn das betroffene Feld klein ist, werden 7 Tage als ausreichender Zeitraum zwischen der Behandlung und der Verabreichung von MLN9708 angesehen.
4. Beteiligung des Zentralnervensystems.
5. Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie erfordert, oder eine andere schwere Infektion innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss.
6. Hinweise auf aktuelle unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
7. Systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von MLN9708 mit starken Inhibitoren von CYP1A2 oder CYP3A oder starken Induktoren von CYP3A.
8. Anhaltende oder aktive systemische Infektion, aktive Hepatitis-B- oder C-Virusinfektion oder bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).
9. Jede schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
10. Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs.
11. Bekannte Magen-Darm-Erkrankungen oder gastrointestinale Eingriffe, die die orale Aufnahme oder Verträglichkeit von MLN9708 beeinträchtigen könnten, einschließlich Schluckbeschwerden.
12. Innerhalb von 2 Jahren vor der Aufnahme in die Studie eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert oder behandelt wurde oder bereits zuvor eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert wurde und Anzeichen einer Resterkrankung vorliegen.
13. Der Patient hat eine periphere Neuropathie ≥ Grad 3 oder Grad 2 mit Schmerzen bei der klinischen Untersuchung während des Screening-Zeitraums.
14. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 21 Tagen nach Beginn dieser Studie oder während der gesamten Dauer dieser Studie.
15. Viszerale Krise oder schnell fortschreitende Erkrankung, bei der eine Chemotherapie angezeigt wäre.