Estudo de Fase I da Combinação de MLN9708 e Fulvestrant (Millennium)

Critério de inclusão:

1. Pacientes pós-menopáusicas do sexo feminino com 18 anos ou mais. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
2. Os pacientes devem ter A) documentação histológica de câncer de mama metastático ou localmente avançado por agulha ou biópsia incisional, ou B) história de câncer de mama com evidência radiológica de doença metastática apenas óssea.
3. As pacientes devem estar na pós-menopausa com base em uma história de ooforectomia ou pelo menos um ano de amenorréia. Um nível elevado de gonadotrofina sérica pode ser usado para confirmar o estado da menopausa em um indivíduo com um ano ou mais de amenorréia.
4. O câncer invasivo deve ser HER2-negativo, definido como IHC0-1+, ou com uma proporção de FISH <1,8 se IHC for 2+ ou se IHC não tiver sido realizado.
5. Câncer de mama metastático ou localmente avançado para o qual a terapia endócrina é uma opção de tratamento apropriada.
6. Os pacientes devem ter sido tratados com Fulvestrant por pelo menos 56 dias como seu tratamento anti-câncer mais recente e devem tolerar Fulvestrant com no máximo grau I de toxicidade por CTCAE v4.0.
7. Progressão da doença com base nos critérios RECIST enquanto o indivíduo estiver tomando Fulvestrant e para o qual a continuação da terapia endócrina seria apropriada.
8. O sujeito deve concordar em se submeter a biópsias de pesquisa pré e pós-tratamento se um local metastático não ósseo estiver disponível para biópsia.
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
10. Expectativa de vida de 6 meses ou mais.

11. Os pacientes devem atender aos seguintes dados laboratoriais clínicos:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mm(3) e contagem de plaquetas ≥75.000/mm(3)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x o limite superior da faixa normal (LSN).
    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN.
    • Depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min
12. Capacidade de dar consentimento informado.

Critério de exclusão:

1. Falha na recuperação total (ou seja, toxicidade ≤ Grau 1) dos efeitos reversíveis da quimioterapia ou terapia endócrina anterior, exceto para anemia de Grau 2 ou maior.
2. Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da inscrição.
3. Radioterapia dentro de 14 dias antes da inscrição. Se o campo envolvido for pequeno, 7 dias serão considerados um intervalo suficiente entre o tratamento e a administração do MLN9708.
4. Envolvimento do sistema nervoso central.
5. Infecção que requeira antibioticoterapia sistêmica ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo.
6. Evidência de condições cardiovasculares descontroladas atuais.
7. Tratamento sistêmico, dentro de 14 dias antes da primeira dose de MLN9708, com fortes inibidores de CYP1A2 ou CYP3A, ou fortes indutores de CYP3A.
8. Infecção sistêmica contínua ou ativa, infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C, ou positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
9. Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
10. Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente.
11. Doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral ou na tolerância de MLN9708, incluindo dificuldade para engolir.
12. Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição no estudo ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem evidência de doença residual.
13. O paciente tem neuropatia periférica ≥ grau 3 ou grau 2 com dor no exame clínico durante o período de triagem.
14. Participação em outros estudos clínicos dentro de 21 dias após o início deste estudo ou durante toda a duração deste estudo.
15. Crise visceral ou doença rapidamente progressiva para a qual a quimioterapia seria indicada.