Estudio Fase I de la Combinación de MLN9708 y Fulvestrant (Millennium)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes posmenopáusicas de sexo femenino de 18 años o más. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
2. Los pacientes deben tener A) documentación histológica de cáncer de mama metastásico o localmente avanzado mediante biopsia con aguja o por incisión, o B) antecedentes de cáncer de mama con evidencia radiológica de enfermedad metastásica solo en los huesos.
3. Las pacientes deben ser posmenopáusicas con base en antecedentes de una ooforectomía o al menos un año de amenorrea. Se puede usar un nivel elevado de gonadotropina sérica para confirmar el estado menopáusico en un sujeto con un año o más de amenorrea.
4. El cáncer invasivo debe ser HER2 negativo, definido como IHC0-1+, o con un índice FISH de <1,8 si IHC es 2+ o si no se ha realizado IHC.
5. Cáncer de mama metastásico o localmente avanzado para el que la terapia endocrina es una opción de tratamiento adecuada.
6. Los pacientes deben haber sido tratados con Fulvestrant durante al menos 56 días como su tratamiento contra el cáncer más reciente, y deben tolerar Fulvestrant con toxicidad de grado I como máximo según CTCAE v4.0.
7. Progresión de la enfermedad basada en los criterios RECIST mientras el sujeto ha estado tomando Fulvestrant, y para la cual sería apropiada la continuación de la terapia endocrina.
8. El sujeto debe aceptar someterse a biopsias de investigación previas y posteriores al tratamiento si hay un sitio metastásico no óseo disponible para la biopsia.
9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
10. Esperanza de vida de 6 meses o más.

11. Los pacientes deben cumplir con los siguientes datos de laboratorio clínico:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm(3) y recuento de plaquetas ≥75 000/mm(3)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior del rango normal (LSN).
    • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x LSN.
    • Depuración de creatinina calculada ≥ 30 ml/min
12. Capacidad para dar consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Falta de recuperación total (es decir, toxicidad ≤ Grado 1) de los efectos reversibles de la quimioterapia o terapia endocrina previa, excepto para anemia Grado 2 o mayor.
2. Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
3. Radioterapia dentro de los 14 días antes de la inscripción. Si el campo afectado es pequeño, 7 días se considerará un intervalo suficiente entre el tratamiento y la administración de MLN9708.
4. Compromiso del sistema nervioso central.
5. Infección que requiere terapia con antibióticos sistémicos u otra infección grave dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio.
6. Evidencia de condiciones cardiovasculares no controladas actuales.
7. Tratamiento sistémico, dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de MLN9708, con inhibidores potentes de CYP1A2 o CYP3A, o inductores potentes de CYP3A.
8. Infección sistémica en curso o activa, infección activa por el virus de la hepatitis B o C, o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo conocido.
9. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que pudiera, en opinión del investigador, interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
10. Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones de cualquier agente.
11. Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de MLN9708, incluida la dificultad para tragar.
12. Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el estudio o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y evidencia de enfermedad residual.
13. El paciente tiene neuropatía periférica de grado ≥ 3 o grado 2 con dolor en el examen clínico durante el período de selección.
14. Participación en otros ensayos clínicos dentro de los 21 días del inicio de este ensayo o durante la duración de este ensayo.
15. Crisis visceral o enfermedad rápidamente progresiva para la cual estaría indicada la quimioterapia.