Studio di fase I della combinazione di MLN9708 e Fulvestrant (Millennium)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti in post-menopausa di sesso femminile di età pari o superiore a 18 anni. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
2. I pazienti devono avere A) documentazione istologica di carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato mediante ago o biopsia incisionale, oppure B) anamnesi di carcinoma mammario con evidenza radiologica di malattia metastatica solo ossea.
3. I pazienti devono essere in post-menopausa in base a una storia di ovariectomia o almeno un anno di amenorrea. Un livello elevato di gonadotropina sierica può essere utilizzato per confermare lo stato della menopausa in un soggetto con un anno o più di amenorrea.
4. Il tumore invasivo deve essere HER2-negativo, definito come IHC0-1+, o con un rapporto FISH <1,8 se IHC è 2+ o se IHC non è stato eseguito.
5. Carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato per il quale la terapia endocrina è un'opzione terapeutica appropriata.
6. I pazienti devono essere stati trattati con Fulvestrant per almeno 56 giorni come trattamento antitumorale più recente e devono tollerare Fulvestrant con tossicità al massimo di grado I secondo CTCAE v4.0.
7. Progressione della malattia basata sui criteri RECIST mentre il soggetto stava assumendo Fulvestrant e per la quale sarebbe appropriata la continuazione della terapia endocrina.
8. Il soggetto deve accettare di sottoporsi a biopsie di ricerca prima e dopo il trattamento se è disponibile un sito metastatico non osseo per la biopsia.
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
10. Aspettativa di vita 6 mesi o più.

11. I pazienti devono soddisfare i seguenti dati di laboratorio clinici:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm(3) e conta piastrinica ≥75.000/mm(3)
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore del range normale (ULN).
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN.
    • Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/min
12. Capacità di dare il consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Mancato recupero completo (cioè tossicità ≤ Grado 1) dagli effetti reversibili della precedente chemioterapia o terapia endocrina, ad eccezione dell'anemia di Grado 2 o superiore.
2. Chirurgia maggiore entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
3. Radioterapia entro 14 giorni prima dell'arruolamento. Se il campo interessato è piccolo, 7 giorni saranno considerati un intervallo sufficiente tra il trattamento e la somministrazione del MLN9708.
4. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
5. Infezione che richieda una terapia antibiotica sistemica o altra grave infezione entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
6. Evidenza delle attuali condizioni cardiovascolari non controllate.
7. Trattamento sistemico, entro 14 giorni prima della prima dose di MLN9708, con forti inibitori del CYP1A2 o CYP3A o forti induttori del CYP3A.
8. Infezione sistemica in corso o attiva, infezione attiva da virus dell'epatite B o C o positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
9. Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
10. Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente.
11. Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di MLN9708, inclusa la difficoltà a deglutire.
12. - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con evidenza di malattia residua.
13. - Il paziente presenta neuropatia periferica di grado ≥ 3 o di grado 2 con dolore all'esame clinico durante il periodo di screening.
14. Partecipazione ad altri studi clinici entro 21 giorni dall'inizio di questo studio o per tutta la durata di questo studio.
15. Crisi viscerale o malattia rapidamente progressiva per la quale sarebbe indicata la chemioterapia.