Phase-1/2a/3-Bewertung der Zugabe von AL3818 zu einer platinbasierten Standard-Chemotherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Endometrium-, Ovarial-, Eileiter-, primärem Peritoneal- oder Zervixkarzinom (AL3818-US-002) (AL3818)

Einschlusskriterien

1. Weiblich ≥ 18 Jahre alt

2. Histologisch gesicherte Diagnose von:

   a. Endometrium- und andere Gebärmutterkrebserkrankungen mit Tumoren aller Histologien i. Rezidivierende Gebärmutterschleimhaut- und andere Uteruskarzinome im Stadium I bis II nach mindestens einer vorangegangenen Standardtherapielinie, die eine weitere Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie erfordern ii. Fortgeschrittenes Endometriumstadium III bis IV und andere Gebärmutterkrebserkrankungen, die eine Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie erfordern

   b. Eierstockkrebs: Platinsensitiver oder platinresistenter rezidivierender oder metastasierter Eierstock-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs, der mit mindestens einer vorherigen Linie einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurde und eine weitere Behandlung erfordert (Teil 1/Phase Ib, Teil 2/Phase 2a)

   Platinsensitiv ist definiert als Krebsprogression ≥ 6 Monate nach platinbasierter Chemotherapie. Platinresistent ist definiert als Krebsprogression < 6 Monate nach platinbasierter Chemotherapie.

   Geeignete histologische Zelltypen sind endometrioides Adenokarzinom, seröses Adenokarzinom, undifferenziertes Karzinom, klarzelliges Adenokarzinom, gemischtes Epithelkarzinom, Adenokarzinom, nicht anders angegeben.

   Phase III/Teil 3:

(1) Platinresistenter (Progression innerhalb von 6 Monaten nach der letzten platinbasierten Chemotherapie) Eierstock-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs, der eines der folgenden Kriterien erfüllt: i. Der Proband hat mindestens zwei vorherige systemische Therapielinien erhalten, einschließlich eines Bevacizumab-haltigen Regimes als Standardbehandlung ii. Der Proband hat mindestens zwei vorherige Linien einer systemischen Therapie erhalten, hat zuvor kein Bevacizumab-haltiges Regime erhalten und ist nicht für ein Bevacizumab-haltiges Regime geeignet, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes (2) Platin-refraktär (Progression während der platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie ) Eierstock-, Eileiter- oder primärer Peritonealkrebs nach mindestens einer vorangegangenen systemischen Therapielinie (3) Für die Gruppen 1-2 oben: Patienten mit positivem oder vermutetem schädlichem, Keimbahn- oder somatischem BRCA-Mutationsstatus müssen einen PARP-Inhibitor als erhalten haben vorherige Therapielinie.

c. Gebärmutterhalskrebs: rezidivierender oder metastasierter Gebärmutterhalskrebs, der nach mindestens einer vorangegangenen Standardtherapie nicht für eine kurative Behandlung mit Operation und/oder Strahlentherapie geeignet ist und eine weitere Behandlung erfordert. Geeignete histologische Zelltypen sind Plattenepithelkarzinom, adenosquamöses Karzinom oder Adenokarzinom

3. Eine durch RECIST 1.1 definierte messbare Krankheit haben, die innerhalb von 28 Tagen nach der Einschreibung durch CT- oder MRT-Scan bestätigt wurde.

4. Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten zum Zeitpunkt der Einschreibung.

5. Kann oral verabreichte Studienmedikation einnehmen.

6. Haben Sie innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung einen angemessenen Basisfunktions- und Leistungsstatus:

1. Knochenmarkfunktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3, Blutplättchen ≥ 100.000/mm3
2. Nierenfunktion: Kreatinin ≤ 1,5 x ULN (Institutional Upper Limit Normal) oder wenn Kreatinin > 1,5 x ULN ist, muss die Kreatinin-Clearance > 50 ml/min sein.
3. Leberfunktion: Bilirubin ≤ 1,5 x ULN oder ≤ 3,0 x ULN für Personen mit Gilbert-Syndrom; AST und ALT ≤ 3,0 × ULN.
4. Gerinnungsprofil: Die international normalisierte Ratio (INR) ist ≤ 1,5 und eine aPTT oder PTT < 1,2 x ULN

5. ECOG-Leistung ≤ 2

   7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen damit einverstanden sein, ab 1 Woche vor C1D1 bis 4 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, und innerhalb von 28 Tagen nach der Aufnahme einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

   8. Bereitstellen einer schriftlichen Einverständniserklärung und Genehmigung zur Freigabe von geschützten Gesundheitsinformationen.

   9. Fähigkeit und Bereitschaft zur Einhaltung des Studienprotokolls für die Dauer der Studie und der Nachsorgeverfahren.

Ausschlusskriterien

1. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
2. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen oder kleiner chirurgischer Eingriff innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 (ein größerer chirurgischer Eingriff ist definiert als Vollnarkose erforderlich).
3. (Absichtlich frei gelassen)
4. Aktive Blutungen oder pathologische Zustände, die ein hohes Blutungsrisiko bergen, wie z. B. eine bekannte Blutungsstörung, Koagulopathie oder ein Tumor, an dem große Gefäße beteiligt sind.

5. Anamnese oder Nachweis bei körperlicher Untersuchung einer Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), einschließlich primärem Hirntumor; Anfälle, die nicht mit medizinischer Standardtherapie kontrolliert werden; und Vorgeschichte von zerebrovaskulärem Unfall (CVA, Schlaganfall), transitorischer ischämischer Attacke (TIA) oder Subarachnoidalblutung innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.

   a. Personen mit metastasierten ZNS-Tumoren können an dieser Studie teilnehmen, wenn die Person > 28 Tage nach Abschluss der Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) zurückliegt, zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie klinisch stabil ist und keine Kortikosteroidtherapie erhält.

6. Proteinurie bei Urinanalyse innerhalb von 28 Tagen nach Einschreibung. Probanden, bei denen ein Protein im Urin von 1+ auf dem Teststreifen oder ≥ 30 mg/dl zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und < 1000 mg Protein pro 24 Stunden oder Spot-Urin-Protein (mg/dl) zu Kreatinin (mg /dL)-Verhältnis muss < 1,0 sein, um an der Studie teilnehmen zu können.
7. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich unkontrollierter Hypertonie; Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung; dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA) (Anhang E); schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern; und periphere Gefäßerkrankung Grad II oder höher.
8. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
9. (Absichtlich frei gelassen)
10. Klinisch signifikante, unkontrollierte Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und/oder Hypokalzämie.
11. Hämoptyse innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
12. Akute oder chronische Lebererkrankung, aktive Hepatitis A oder B mit bekannter Zirrhose oder Leberfunktionsstörung.
13. Zytotoxische Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen (42 Tage bei Mitomycin C, Nitrosoharnstoff, Lomustin) vor der Einschreibung.
14. Gleichzeitige Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19 innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme in die Studie und während der Studie, es sei denn, es liegt eine neu auftretende oder lebensbedrohliche Erkrankung vor, die dies erfordert.
15. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
16. Aktive bakterielle Infektionen, die systemische Antibiotika erfordern (ausgenommen unkomplizierte Harnwegsinfektionen).
17. Andere invasive bösartige Erkrankungen, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, die innerhalb der letzten 5 Jahre vor der Einschreibung Anzeichen für andere Krebsarten hatten (oder haben) oder deren vorherige Krebsbehandlung diese Protokolltherapie kontraindiziert.
18. Vorgeschichte von nicht bösartigen Magen-Darm-Blutungen, Magen-Stress-Geschwüren oder Magengeschwüren innerhalb der letzten 3 Monate vor der Einschreibung, die nach Ansicht des Prüfarztes das Subjekt einem Risiko von Nebenwirkungen eines Anti-Angiogenese-Produkts aussetzen können.
19. Vorgeschichte einer signifikanten Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma, Aortendissektion).
20. Intraabdomineller Abszess innerhalb der letzten 3 Monate nach Einschreibung.
21. Vorbestehender unkontrollierter Bluthochdruck, dokumentiert durch zwei Baseline-Blutdruckmessungen im Abstand von mindestens fünf Minuten, definiert als systolischer Blutdruck > 160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg Druck.
22. QTc > 470 ms im Screening-EKG gemäß der Fridericia-Formel.
23. Vorgeschichte oder bestehende Risikofaktoren für Torsades de Pointes (TdP) (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese des Long-QT-Syndroms).
24. Gleichzeitige Anwendung von Begleitmedikamenten, die das QT/QTc-Intervall verlängern.
25. Baseline-Echokardiogramm (innerhalb von 56 Tagen nach Aufnahme) mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
26. Vorgeschichte von Schluckbeschwerden, Malabsorption, aktiver teilweiser oder vollständiger Darmobstruktion oder anderen chronischen Magen-Darm-Erkrankungen oder Zuständen, die die Compliance und/oder Resorption von AL3818 beeinträchtigen können.
27. Anamnese einer Pankreatitis; Vorgeschichte einer Nierenerkrankung, die histologisch bestätigte Glomerulonephritis, durch Biopsie nachgewiesene tubulointerstitielle Nephritis, Kristallnephropathie oder andere Niereninsuffizienz umfasst.
28. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen nach Aufnahme.
29. Bekannter Missbrauch von Freizeitdrogen.
30. Antikoagulationstherapie mit Warfarin. Patienten, die mit Heparin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder einem anderen Antikoagulans behandelt wurden, können eingeschlossen werden, vorausgesetzt, dass der Patient mindestens 14 Tage vor der Aufnahme eine stabile therapeutische Dosis des Antikoagulans erhalten hat.
31. Bekannte Überempfindlichkeit gegen AL3818 oder Bestandteile der Formulierung.