Fase 1/2a/3 evaluering av å legge til AL3818 til standard platinabasert kjemoterapi hos personer med tilbakevendende eller metastatisk endometrie-, ovarie-, eggleder-, primært peritonealt eller cervikalt karsinom (AL3818-US-002) (AL3818)

Inkluderingskriterier

1. Kvinne ≥ 18 år

2. Histologisk bevist diagnose av:

   en. Endometriekreft og andre livmorkreft med svulster av alle histologier, dvs. Tilbakevendende stadium I til II endometriekreft og andre livmorkreft, etter minst én tidligere linje med standardbehandling, som krever ytterligere behandling med platinabasert kjemoterapi ii. Avansert stadium III til IV endometriekreft og andre livmorkreftformer som krever behandling med platinabasert kjemoterapi

   b. Eggstokkreft: Platina-sensitiv eller platina-resistent tilbakevendende eller metastatisk eggstokkreft, eggstokkreft eller primær bukhinnekreft behandlet med minst én tidligere linje platinabasert kjemoterapi og som krever ytterligere behandling.(Del 1/fase Ib, del 2/fase 2a)

   Platinasensitiv er definert som kreftprogresjon ≥ 6 måneder etter platinabasert kjemoterapi. Platina-resistent er definert som kreftprogresjon < 6 måneder etter platinabasert kjemoterapi.

   Kvalifiserte histologiske celletyper er endometrioid adenokarsinom, serøst adenokarsinom, udifferensiert karsinom, klarcellet adenokarsinom, blandet epitelkarsinom, adenokarsinom som ikke er spesifisert på annen måte.

   Fase III/Del 3:

(1) Platinaresistent (progresjon innen 6 måneder etter siste platinabasert kjemoterapi) eggstokkreft, egglederkreft eller primær bukhinnekreft som oppfyller ett av følgende kriterier: i. Pasienten har mottatt minst to tidligere linjer med systemisk terapi inkludert et regime som inneholder bevacizumab som standardbehandling ii. Pasienten har mottatt minst to tidligere linjer med systemisk terapi, har ikke mottatt et regime som inneholder bevacizumab tidligere og er ikke kvalifisert for et regime som inneholder bevacizumab basert på etterforskerens vurdering (2) Platina-refraktær (progresjon under førstelinjes platinabasert kjemoterapi) ) ovarie-, eggleder- eller primær peritonealkreft etter minst én tidligere linje med systemisk terapi (3) For gruppe 1-2 ovenfor: Personer med positiv skadelig eller mistenkt skadelig, kimlinje- eller somatisk BRCA-mutert status må ha fått en PARP-hemmer som en tidligere terapilinje.

c. Livmorhalskreft: tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft som ikke er egnet for kurativ behandling med kirurgi og/eller strålebehandling etter minst én tidligere linje med standardbehandling, som krever ytterligere behandling. Kvalifiserte histologiske celletyper er plateepitelkarsinom, adenokarsinom eller adenokarsinom

3. Få målbar sykdom definert av RECIST 1.1 bekreftet ved CT- eller MR-skanning innen 28 dager etter registrering.

4. Forventet levealder på ≥ 3 måneder ved innmelding.

5. Kunne ta oralt administrert studiemedisin.

6. Ha tilstrekkelig baselinefunksjon og ytelsesstatus innen 28 dager etter påmelding:

1. Benmargsfunksjon: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 500/mm3, blodplater ≥ 100 000/mm3
2. Nyrefunksjon: kreatinin ≤ 1,5 x institusjonell øvre grense normal (ULN) eller hvis kreatinin er > 1,5 x ULN, må kreatininclearance være > 50 ml/min.
3. Leverfunksjon: bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller ≤ 3,0 x ULN for personer med Gilbert syndrom; AST og ALT ≤ 3,0 × ULN.
4. Koagulasjonsprofil: internasjonalt normalisert forhold (INR) er ≤ 1,5 og en aPTT eller PTT < 1,2 x ULN

5. ECOG-ytelse ≤ 2

   7. Kvinner i fertil alder må godta å bruke prevensjonstiltak med start 1 uke før C1D1 til 4 uker etter siste dose av studiebehandlingen og ha en negativ serumgraviditetstest innen 28 dager etter påmelding.

   8. Gi skriftlig informert samtykke og autorisasjon som tillater frigivelse av beskyttet helseinformasjon.

   9. Evne og vilje til å følge studieprotokollen under studiens varighet og med oppfølgingsprosedyrer.

Eksklusjonskriterier

1. Alvorlig, ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
2. Større kirurgisk prosedyre innen 28 dager eller mindre kirurgisk prosedyre utført innen 7 dager før C1D1 (en større kirurgisk prosedyre er definert som å kreve generell anestesi).
3. (Forsettlig tomt)
4. Aktiv blødning eller patologiske tilstander som medfører høy risiko for blødning, for eksempel kjent blødningsforstyrrelse, koagulopati eller svulst som involverer store kar.

5. Anamnese eller bevis ved fysisk undersøkelse av sykdommer i sentralnervesystemet (CNS), inkludert primær hjernesvulst; anfall som ikke kontrolleres med standard medisinsk terapi; og historie med cerebrovaskulær ulykke (CVA, hjerneslag), forbigående iskemisk anfall (TIA) eller subaraknoidal blødning innen 6 måneder etter registrering.

   en. Pasienter med metastatiske CNS-svulster kan delta i denne studien hvis pasienten er > 28 dager fra terapien er fullført (inkludert stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabil på tidspunktet for studieregistrering og ikke får kortikosteroidbehandling.

6. Proteinuri ved urinanalyse innen 28 dager etter påmelding. Personer som oppdages å ha et urinprotein på 1+ på peilepinnen eller ≥ 30 mg/dl ved baseline, bør gjennomgå en 24-timers urinsamling og demonstrere < 1000 mg protein per 24 timer eller punkturinprotein (mg/dL) til kreatinin (mg) /dL)-forholdet må være <1,0 for å tillate deltakelse i studien.
7. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert ukontrollert hypertensjon; hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før påmelding; New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere kongestiv hjertesvikt (vedlegg E); alvorlig hjertearytmi som krever medisinering; og grad II eller høyere perifer vaskulær sykdom.
8. Kvinner som er gravide eller ammer.
9. (Forsettlig tomt)
10. Klinisk signifikant, ukontrollert hypokalemi, hypomagnesemi og/eller hypokalsemi.
11. Hemoptyse innen 3 måneder før innmelding.
12. Akutt eller kronisk leversykdom, aktiv hepatitt A eller B med kjent cirrhose eller leverdysfunksjon.
13. Cytotoksisk kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling innen 28 dager (42 dager i tilfeller av mitomycin C, nitrosourea, lomustin) før påmelding.
14. Samtidig behandling med sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4, CYP2C9 og CYP2C19 innen 14 dager før registrering og under studien med mindre det er en ny eller livstruende medisinsk tilstand som krever det.
15. Kjent historie med humant immunsviktvirusinfeksjon (HIV).
16. Aktive bakterielle infeksjoner som krever systemiske antibiotika (unntatt ukomplisert urinveisinfeksjon).
17. Andre invasive maligniteter, med unntak av ikke-melanom hudkreft, som hadde (eller har) tegn på annen kreft tilstede i løpet av de siste 5 årene før innmelding eller hvis tidligere kreftbehandling kontraindiserer denne protokollbehandlingen.
18. Anamnese med ikke-maligne gastrointestinale blødninger, magestress-ulcerasjoner eller magesårsykdom i løpet av de siste 3 månedene før registreringen, som etter etterforskerens oppfatning kan sette forsøkspersonen i fare for bivirkninger av et anti-angiogeneseprodukt.
19. Historie med betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadisseksjon).
20. Intraabdominal abscess innen de siste 3 månedene etter registrering.
21. Eksisterende ukontrollert hypertensjon som dokumentert ved to baseline blodtrykksmålinger tatt med minst fem minutters mellomrom, definert som systolisk BP >160 mm Hg eller diastolisk BP > 90 mm Hg trykk.
22. QTc > 470 msek på screening-EKG i henhold til Fridericias formel.
23. Historie om eller eksisterende risikofaktorer for Torsades de pointes (TdP) (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med lang QT-syndrom).
24. Samtidig bruk av samtidig medisinering som forlenger QT/QTc-intervallet.
25. Baseline ekkokardiogram (innen 56 dager etter registrering) med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %.
26. Anamnese med svelgevansker, malabsorpsjon, aktiv delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller annen kronisk gastrointestinal sykdom eller tilstand som kan hemme compliance og/eller absorpsjon av AL3818.
27. Historie med pankreatitt; historie med nyresykdom som inkluderer histologisk bekreftet glomerulonefritt, biopsipåvist tubulointerstitiell nefritis, krystallnefropati eller annen nyresvikt.
28. Behandling med et undersøkelsesmiddel innen 28 dager etter påmelding.
29. Kjent rusmisbruk for fritidsbruk.
30. Antikoagulasjonsbehandling med warfarin. Pasienter behandlet med heparin, lavmolekylært heparin eller andre antikoagulanter kan inkluderes forutsatt at individet har vært på en stabil terapeutisk dose av antikoagulanten i minst 14 dager før registrering.
31. Kjent overfølsomhet overfor AL3818 eller komponenter i formuleringen.