Hodnocení fáze 1/2a/3 přidání AL3818 ke standardní chemoterapii na bázi platiny u pacientů s recidivujícím nebo metastatickým karcinomem endometria, vaječníků, vejcovodů, primárního peritoneálního nebo cervikálního karcinomu (AL3818-US-002) (AL3818)

Inkluzní kritéria

1. Žena ≥ 18 let

2. Histologicky prokázaná diagnóza:

   A. Endometriální a jiné karcinomy dělohy s nádory všech histologií i. Rekurentní karcinomy endometria a jiných děložních karcinomů stadia I až II po alespoň jedné předchozí linii standardní terapie vyžadující další léčbu chemoterapií na bázi platiny ii. Pokročilé stadium III až IV karcinomu endometria a jiných děložních karcinomů vyžadujících léčbu chemoterapií na bázi platiny

   b. Rakovina vaječníků: Recidivující nebo metastazující rakovina vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální rakovina citlivá na platinu nebo rezistentní na platinu, léčená alespoň jednou předchozí linií chemoterapie na bázi platiny a vyžadující další léčbu. (Část 1/Fáze Ib, Část 2/Fáze 2a)

   Citlivost na platinu je definována jako progrese rakoviny ≥ 6 měsíců po chemoterapii na bázi platiny. Rezistence na platinu je definována jako progrese rakoviny < 6 měsíců po chemoterapii na bázi platiny.

   Vhodné histologické typy buněk jsou endometrioidní adenokarcinom, serózní adenokarcinom, nediferencovaný karcinom, jasnobuněčný adenokarcinom, smíšený epiteliální karcinom, jinak nespecifikovaný adenokarcinom.

   Fáze III/část 3:

(1) Platinum rezistentní (progrese do 6 měsíců po poslední chemoterapii na bázi platiny) rakovina vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální rakovina, která splňuje jedno z následujících kritérií: i. Subjekt dostal alespoň dvě předchozí linie systémové terapie včetně režimu obsahujícího bevacizumab jako standardní péče ii. Subjekt podstoupil alespoň dvě předchozí linie systémové terapie, nedostal předchozí režim obsahující bevacizumab a není způsobilý pro režim obsahující bevacizumab na základě hodnocení zkoušejícího (2) Platinum refrakterní (progrese během první linie chemoterapie na bázi platiny ) rakovina vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální rakovina po alespoň jedné předchozí linii systémové terapie (3) Pro skupiny 1-2 výše: Subjekty s pozitivním zhoubným nebo suspektním zhoubným, zárodečným nebo somatickým mutovaným stavem BRCA musely dostat inhibitor PARP jako předchozí linii terapie.

C. Karcinom děložního čípku: recidivující nebo metastatický karcinom děložního hrdla, který není vhodný pro kurativní léčbu chirurgickým zákrokem a/nebo radiační terapií po alespoň jedné předchozí linii standardní terapie, vyžadující další léčbu. Vhodné histologické typy buněk jsou spinocelulární karcinom, adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom

3. Měřitelné onemocnění definované v RECIST 1.1 si nechte potvrdit CT nebo MRI do 28 dnů od zařazení.

4. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce v době zápisu.

5. Schopnost užívat perorálně podávanou studijní medikaci.

6. Mít odpovídající základní funkci a výkonnostní stav do 28 dnů od registrace:

1. Funkce kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3, krevní destičky ≥ 100 000/mm3
2. Renální funkce: kreatinin ≤ 1,5 x institucionální horní limit normální (ULN) nebo pokud je kreatinin > 1,5 x ULN, clearance kreatininu musí být > 50 ml/min.
3. Jaterní funkce: bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo ≤ 3,0 x ULN pro subjekty s Gilbertovým syndromem; AST a ALT ≤ 3,0 × ULN.
4. Koagulační profil: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) je ≤ 1,5 a aPTT nebo PTT < 1,2 x ULN

5. Výkon ECOG ≤ 2

   7. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním antikoncepčních opatření počínaje 1 týdnem před C1D1 až 4 týdny po poslední dávce studované léčby a mít negativní těhotenský test v séru do 28 dnů od zařazení.

   8. Poskytněte písemný informovaný souhlas a oprávnění povolující zveřejnění chráněných zdravotních informací.

   9. Schopnost a ochota dodržovat protokol studie po dobu trvání studie a následné postupy.

Kritéria vyloučení

1. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
2. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů nebo menší chirurgický zákrok provedený během 7 dnů před C1D1 (velký chirurgický zákrok je definován jako zákrok vyžadující celkovou anestezii).
3. (Záměrně ponecháno prázdné)
4. Aktivní krvácení nebo patologické stavy, které s sebou nesou vysoké riziko krvácení, jako je známá krvácivá porucha, koagulopatie nebo nádor zahrnující velké cévy.

5. Anamnéza nebo důkaz při fyzikálním vyšetření onemocnění centrálního nervového systému (CNS) včetně primárního nádoru mozku; záchvaty nekontrolované standardní lékařskou terapií; a anamnéza cerebrovaskulární příhody (CVA, mrtvice), tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo subarachnoidálního krvácení do 6 měsíců od zařazení.

   A. Subjekty s metastatickými nádory CNS se mohou zúčastnit této studie, pokud je subjekt > 28 dní od dokončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku), je klinicky stabilní v době zařazení do studie a nedostává léčbu kortikosteroidy.

6. Proteinurie na vyšetření moči do 28 dnů od zařazení. Subjekty, u kterých bylo zjištěno, že mají protein v moči 1+ na měrce nebo ≥ 30 mg/dl na začátku, by se měli podrobit 24hodinovému sběru moči a prokázat < 1000 mg proteinu za 24 hodin nebo bodový protein v moči (mg/dl) na kreatinin (mg poměr /dL) musí být <1,0, aby byla umožněna účast ve studii.
7. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně nekontrolované hypertenze; infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před zařazením do studie; New York Heart Association (NYHA) II. nebo vyšší městnavé srdeční selhání (příloha E); závažná srdeční arytmie vyžadující léky; a periferní vaskulární onemocnění stupně II nebo vyšší.
8. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
9. (Záměrně ponecháno prázdné)
10. Klinicky významná, nekontrolovaná hypokalémie, hypomagnezémie a/nebo hypokalcémie.
11. Hemoptýza do 3 měsíců před zápisem.
12. Akutní nebo chronické onemocnění jater, aktivní hepatitida A nebo B se známou cirhózou nebo dysfunkcí jater.
13. Cytotoxická chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie do 28 dnů (42 dnů v případě mitomycinu C, nitrosomočoviny, lomustinu) před zařazením do studie.
14. Souběžná léčba silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, CYP2C9 a CYP2C19 během 14 dnů před zařazením do studie a během studie, pokud si to nevyžádal akutní nebo život ohrožující zdravotní stav.
15. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
16. Aktivní bakteriální infekce vyžadující systémová antibiotika (s výjimkou nekomplikované infekce močových cest).
17. Jiné invazivní malignity, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, kteří měli (nebo mají) jakékoli známky jiné rakoviny přítomné během posledních 5 let před zařazením do studie nebo jejichž předchozí léčba rakoviny kontraindikuje tuto protokolární terapii.
18. Nezhoubné gastrointestinální krvácení, žaludeční stresové ulcerace nebo peptické vředové onemocnění v anamnéze během posledních 3 měsíců před zařazením, které podle názoru zkoušejícího může vystavit subjekt riziku vedlejších účinků na antiangiogenní přípravek.
19. Anamnéza významného cévního onemocnění (např. aneuryzma aorty, disekce aorty).
20. Intraabdominální absces během posledních 3 měsíců od zařazení.
21. Preexistující nekontrolovaná hypertenze, jak je dokumentována dvěma základními hodnotami krevního tlaku odebranými s odstupem nejméně pěti minut, definovaná jako systolický TK > 160 mm Hg nebo diastolický TK > 90 mm Hg tlak.
22. QTc > 470 ms na screeningovém EKG podle Fridericiina vzorce.
23. Anamnéza nebo existující rizikové faktory pro Torsades de pointes (TdP) (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).
24. Současné užívání souběžných léků, které prodlužují QT/QTc interval.
25. Základní echokardiogram (do 56 dnů od zařazení) s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 %.
26. Anamnéza potíží s polykáním, malabsorpce, aktivní částečné nebo úplné střevní obstrukce nebo jiné chronické gastrointestinální onemocnění nebo stav, který může bránit komplianci a/nebo absorpci AL3818.
27. Pankreatitida v anamnéze; anamnéza onemocnění ledvin, které zahrnuje histologicky potvrzenou glomerulonefritidu, biopsií prokázanou tubulointersticiální nefritidu, krystalovou nefropatii nebo jinou renální insuficienci.
28. Léčba zkoumanou látkou do 28 dnů od zařazení.
29. Známé zneužívání rekreačních látek.
30. Antikoagulační léčba warfarinem. Subjekty léčené heparinem, nízkomolekulárním heparinem nebo jakýmkoli jiným antikoagulantem mohou být zahrnuty za předpokladu, že subjekt měl stabilní terapeutickou dávku antikoagulantu po dobu alespoň 14 dnů před zařazením.
31. Známá přecitlivělost na AL3818 nebo složky přípravku.