Fase 1/2a/3 evaluering af tilføjelse af AL3818 til standard platinbaseret kemoterapi hos personer med recidiverende eller metastatisk endometrie-, ovarie-, æggeleder-, primært peritonealt eller cervikalt karcinom (AL3818-US-002) (AL3818)

Inklusionskriterier

1. Kvinde ≥ 18 år

2. Histologisk dokumenteret diagnose af:

   en. Endometrie- og andre livmoderkræftformer med tumorer af alle histologier, dvs. Tilbagevendende stadium I til II endometrie- og andre livmoderkræftformer, efter mindst én tidligere linje af standardterapi, der kræver yderligere behandling med platinbaseret kemoterapi ii. Avanceret stadium III til IV endometrie- og andre livmoderkræftformer, der kræver behandling med platinbaseret kemoterapi

   b. Ovariekræft: Platinfølsom eller platin-resistent tilbagevendende eller metastatisk ovarie-, æggeleder- eller primær peritoneal cancer behandlet med mindst én tidligere linje af platinbaseret kemoterapi og kræver yderligere behandling.(Del. 1/Fase Ib, Del 2/Fase 2a)

   Platinfølsom er defineret som cancerprogression ≥ 6 måneder efter platinbaseret kemoterapi. Platin-resistent defineres som cancerprogression < 6 måneder efter platinbaseret kemoterapi.

   Histologiske celletyper, der er kvalificerede, er endometrioid adenokarcinom, serøst adenokarcinom, udifferentieret karcinom, klarcellet adenokarcinom, blandet epitelcarcinom, adenokarcinom, der ikke er specificeret på anden måde.

   Fase III/Del 3:

(1) Platin-resistent (progression inden for 6 måneder efter sidste platin-baseret kemoterapi) ovarie-, æggeleder- eller primær peritoneal cancer, der opfylder et af følgende kriterier: i. Forsøgspersonen har modtaget mindst to tidligere linjer med systemisk terapi, inklusive et bevacizumab-holdigt regime som standardbehandling ii. Forsøgspersonen har modtaget mindst to tidligere linjer af systemisk terapi, har ikke modtaget et tidligere bevacizumab-holdigt regime og er ikke kvalificeret til et bevacizumab-holdigt regime baseret på investigators vurdering (2) Platin-refraktær (progression under første-line platin-baseret kemoterapi ) ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer efter mindst én tidligere systemisk behandlingslinje (3) For gruppe 1-2 ovenfor: Forsøgspersoner med positiv skadelig eller mistænkt skadelig, germline eller somatisk BRCA-muteret status skal have modtaget en PARP-hæmmer som en tidligere terapilinje.

c. Livmoderhalskræft: recidiverende eller metastatisk livmoderhalskræft, der ikke er modtagelig for helbredende behandling med kirurgi og/eller strålebehandling efter mindst én tidligere linje af standardbehandling, som kræver yderligere behandling. Histologiske celletyper, der er kvalificerede, er pladecellecarcinom, adenosquamous carcinom eller adenokarcinom

3. Få målbar sygdom defineret af RECIST 1.1 bekræftet ved CT- eller MR-scanning inden for 28 dage efter tilmelding.

4. Forventet levetid på ≥ 3 måneder ved indskrivning.

5. Kunne tage oralt indgivet undersøgelsesmedicin.

6. Har tilstrækkelig baseline-funktion og præstationsstatus inden for 28 dage efter tilmelding:

1. Knoglemarvsfunktion: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3, blodplader ≥ 100.000/mm3
2. Nyrefunktion: kreatinin ≤ 1,5 x institutionel øvre grænse normal (ULN), eller hvis kreatinin er > 1,5 x ULN, skal kreatininclearance være > 50 ml/min.
3. Leverfunktion: bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller ≤ 3,0 x ULN for personer med Gilbert syndrom; AST og ALT ≤ 3,0 × ULN.
4. Koagulationsprofil: internationalt normaliseret forhold (INR) er ≤ 1,5 og en aPTT eller PTT < 1,2 x ULN

5. ECOG ydeevne ≤ 2

   7. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge præventionsmidler, der starter 1 uge før C1D1 indtil 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og have en negativ serumgraviditetstest inden for 28 dage efter tilmelding.

   8. Giv skriftligt informeret samtykke og godkendelse, der tillader frigivelse af beskyttede sundhedsoplysninger.

   9. Evne og vilje til at overholde undersøgelsesprotokollen under undersøgelsens varighed og med opfølgningsprocedurer.

Eksklusionskriterier

1. Alvorligt, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
2. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage eller mindre kirurgisk indgreb udført inden for 7 dage før C1D1 (et større kirurgisk indgreb er defineret som krævende generel anæstesi).
3. (med vilje efterladt tomt)
4. Aktiv blødning eller patologiske tilstande, der medfører høj risiko for blødning, såsom kendt blødningsforstyrrelse, koagulopati eller tumor, der involverer større kar.

5. Anamnese eller bevis efter fysisk undersøgelse af sygdom i centralnervesystemet (CNS), inklusive primær hjernetumor; krampeanfald ikke kontrolleret med standard medicinsk behandling; og anamnese med cerebrovaskulær ulykke (CVA, slagtilfælde), forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller subaraknoidal blødning inden for 6 måneder efter tilmelding.

   en. Forsøgspersoner med metastaserende CNS-tumorer kan deltage i denne undersøgelse, hvis forsøgspersonen er > 28 dage fra afslutning af terapien (inklusive stråling og/eller kirurgi), er klinisk stabil på tidspunktet for studieindskrivningen og ikke får kortikosteroidbehandling.

6. Proteinuri ved urinanalyse inden for 28 dage efter tilmelding. Forsøgspersoner, der opdages at have et urinprotein på 1+ på målepinden eller ≥ 30 mg/dl ved baseline, bør gennemgå en 24-timers urinopsamling og demonstrere < 1000 mg protein pr. 24 timer eller pleturinprotein (mg/dL) til kreatinin (mg) /dL) skal være <1,0 for at tillade deltagelse i undersøgelsen.
7. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder ukontrolleret hypertension; myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før tilmelding; New York Heart Association (NYHA) Grad II eller større kongestiv hjerteinsufficiens (tillæg E); alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin; og grad II eller større perifer vaskulær sygdom.
8. Kvinder, der er gravide eller ammer.
9. (med vilje efterladt tomt)
10. Klinisk signifikant, ukontrolleret hypokaliæmi, hypomagnesiæmi og/eller hypocalcæmi.
11. Hæmoptyse inden for 3 måneder før indskrivning.
12. Akut eller kronisk leversygdom, aktiv hepatitis A eller B med kendt cirrhose eller leverdysfunktion.
13. Cytotoksisk kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling inden for 28 dage (42 dage i tilfælde af mitomycin C, nitrosourea, lomustin) før tilmelding.
14. Samtidig behandling med stærke hæmmere eller induktorer af CYP3A4, CYP2C9 og CYP2C19 inden for 14 dage før optagelse og under undersøgelsen, medmindre der er en opstået eller livstruende medicinsk tilstand, der krævede det.
15. Kendt historie med human immundefektvirusinfektion (HIV).
16. Aktive bakterielle infektioner, der kræver systemiske antibiotika (undtagen ukompliceret urinvejsinfektion).
17. Andre invasive maligniteter, med undtagelse af ikke-melanom hudkræft, som havde (eller har) tegn på anden cancer til stede inden for de sidste 5 år før indskrivningen, eller hvis tidligere cancerbehandling kontraindikerer denne protokolbehandling.
18. Anamnese med ikke-malign gastrointestinal blødning, mavestress-ulcerationer eller mavesårsygdom inden for de seneste 3 måneder før indskrivning, som efter investigatorens mening kan udsætte forsøgspersonen i risiko for bivirkninger på et anti-angiogeneseprodukt.
19. Anamnese med betydelig vaskulær sygdom (f. aortaaneurisme, aortadissektion).
20. Intraabdominal byld inden for de sidste 3 måneder efter tilmeldingen.
21. Eksisterende ukontrolleret hypertension som dokumenteret ved to baseline blodtryksmålinger taget med mindst fem minutters mellemrum, defineret som systolisk BP >160 mm Hg eller diastolisk BP > 90 mm Hg tryk.
22. QTc > 470 msek på screenings-EKG ifølge Fridericias formel.
23. Anamnese med eller eksisterende risikofaktorer for Torsades de pointes (TdP) (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom).
24. Samtidig brug af samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet.
25. Baseline ekkokardiogram (inden for 56 dage efter tilmelding) med venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
26. Anamnese med synkebesvær, malabsorption, aktiv delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller anden kronisk gastrointestinal sygdom eller tilstand, der kan hæmme compliance og/eller absorption af AL3818.
27. Historie om pancreatitis; anamnese med nyresygdom, der inkluderer histologisk bekræftet glomerulonefritis, biopsipåvist tubulointerstitiel nefritis, krystalnefropati eller anden nyreinsufficiens.
28. Behandling med et forsøgsmiddel inden for 28 dage efter tilmelding.
29. Kendt rekreativt stofmisbrug.
30. Antikoagulationsbehandling med warfarin. Individer behandlet med heparin, lavmolekylært heparin eller et hvilket som helst andet antikoagulant kan inkluderes, forudsat at individet har været på en stabil terapeutisk dosis af antikoagulanten i mindst 14 dage før indskrivning.
31. Kendt overfølsomhed over for AL3818 eller komponenter i formuleringen.