Fas 1/2a/3 utvärdering av tillägg av AL3818 till standard platinabaserad kemoterapi hos patienter med återkommande eller metastaserande endometrie-, äggstockscancer-, äggledare-, primärt peritonealt eller cervikalt karcinom (AL3818-US-002) (AL3818)

Inklusionskriterier

1. Kvinna ≥ 18 år

2. Histologiskt bevisad diagnos av:

   a. Endometrie och andra livmodercancer med tumörer av alla histologier, dvs. Återkommande stadium I till II endometrie och andra livmodercancer, efter minst en tidigare linje av standardterapi, som kräver ytterligare behandling med platinabaserad kemoterapi ii. Avancerat stadium III till IV endometrie och andra livmodercancer som kräver behandling med platinabaserad kemoterapi

   b. Ovariecancer: Platinakänslig eller platinaresistent återkommande eller metastaserad äggstockscancer, äggstockscancer eller primär peritonealcancer som behandlats med minst en tidigare linje av platinabaserad kemoterapi och som kräver ytterligare behandling.(Del 1/Fas Ib, del 2/Fas 2a)

   Platinakänslig definieras som cancerprogression ≥ 6 månader efter platinabaserad kemoterapi. Platinaresistent definieras som cancerprogression < 6 månader efter platinabaserad kemoterapi.

   Histologiska celltyper som är kvalificerade är endometrioid adenokarcinom, seröst adenokarcinom, odifferentierat karcinom, klarcelligt adenokarcinom, blandat epitelialt karcinom, adenokarcinom som inte specificerats på annat sätt.

   Fas III/Del 3:

(1) Platinaresistent (progression inom 6 månader efter senaste platinabaserad kemoterapi) äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer som uppfyller ett av följande kriterier: i. Försökspersonen har erhållit minst två tidigare rader av systemisk terapi inklusive en bevacizumab-innehållande regim som standardbehandling ii. Försökspersonen har fått minst två tidigare linjer av systemisk terapi, har inte fått en tidigare behandling som innehåller bevacizumab och är inte kvalificerad för en behandling som innehåller bevacizumab baserat på utredarens bedömning (2) Platinarefraktär (progression under första linjens platinabaserad kemoterapi ) äggstockscancer, äggledarcancer eller primär peritonealcancer efter minst en tidigare linje av systemisk terapi (3) För grupp 1-2 ovan: Försökspersoner med positiv skadlig eller misstänkt skadlig, könsceller eller somatisk BRCA-muterad status måste ha fått en PARP-hämmare som en tidigare terapilinje.

c. Livmoderhalscancer: återkommande eller metastaserad livmoderhalscancer som inte är mottaglig för botande behandling med kirurgi och/eller strålbehandling efter minst en tidigare linje av standardterapi, som kräver ytterligare behandling. Histologiska celltyper som är kvalificerade är skivepitelcancer, adenosquamous carcinom eller adenokarcinom

3. Få en mätbar sjukdom definierad av RECIST 1.1 bekräftad med CT- eller MRI-skanning inom 28 dagar efter inskrivningen.

4. Förväntad livslängd på ≥ 3 månader vid tidpunkten för inskrivningen.

5. Kunna ta oralt administrerad studiemedicin.

6. Ha adekvat baslinjefunktion och prestationsstatus inom 28 dagar efter registreringen:

1. Benmärgsfunktion: absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1 500/mm3, trombocyter ≥ 100 000/mm3
2. Njurfunktion: kreatinin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) eller om kreatinin är > 1,5 x ULN måste kreatininclearance vara > 50 ml/min.
3. Leverfunktion: bilirubin ≤ 1,5 x ULN eller ≤ 3,0 x ULN för patienter med Gilberts syndrom; AST och ALT ≤ 3,0 × ULN.
4. Koagulationsprofil: internationellt normaliserat förhållande (INR) är ≤ 1,5 och en aPTT eller PTT < 1,2 x ULN

5. ECOG-prestanda ≤ 2

   7. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda preventivmedel med början 1 vecka före C1D1 till 4 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen och ha ett negativt serumgraviditetstest inom 28 dagar efter inskrivningen.

   8. Ge skriftligt informerat samtycke och tillstånd som tillåter frigivning av skyddad hälsoinformation.

   9. Förmåga och vilja att följa studieprotokollet under hela studiens varaktighet och med uppföljningsprocedurer.

Exklusions kriterier

1. Allvarliga, icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
2. Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar eller mindre kirurgiska ingrepp utförda inom 7 dagar före C1D1 (ett större kirurgiskt ingrepp definieras som att det kräver generell anestesi).
3. (Avsiktligt lämnat blankt)
4. Aktiv blödning eller patologiska tillstånd som medför hög risk för blödning, såsom känd blödningsrubbning, koagulopati eller tumör som involverar stora kärl.

5. Anamnes eller bevis vid fysisk undersökning av sjukdomar i centrala nervsystemet (CNS), inklusive primär hjärntumör; anfall som inte kontrolleras med vanlig medicinsk behandling; och historia av cerebrovaskulär olycka (CVA, stroke), transient ischemisk attack (TIA) eller subaraknoidal blödning inom 6 månader efter inskrivningen.

   a. Försökspersoner med metastaserande CNS-tumörer kan delta i denna studie om patienten är > 28 dagar efter avslutad terapi (inklusive strålning och/eller kirurgi), är kliniskt stabil vid tidpunkten för studieregistreringen och inte får kortikosteroidbehandling.

6. Proteinuri vid urinanalys inom 28 dagar efter inskrivning. Försökspersoner som upptäckts ha ett urinprotein på 1+ på oljestickan eller ≥ 30 mg/dl vid baslinjen bör genomgå en 24-timmars urinuppsamling och visa < 1000 mg protein per 24 timmar eller punkturinprotein (mg/dL) till kreatinin (mg) /dL) förhållandet måste vara <1,0 för att tillåta deltagande i studien.
7. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive okontrollerad hypertoni; hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före inskrivning; New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre hjärtsvikt (bilaga E); allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering; och grad II eller högre perifer vaskulär sjukdom.
8. Kvinnor som är gravida eller ammar.
9. (Avsiktligt lämnat blankt)
10. Kliniskt signifikant, okontrollerad hypokalemi, hypomagnesemi och/eller hypokalcemi.
11. Hemoptys inom 3 månader före inskrivning.
12. Akut eller kronisk leversjukdom, aktiv hepatit A eller B med känd cirros eller leverdysfunktion.
13. Cytotoxisk kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling inom 28 dagar (42 dagar i fall av mitomycin C, nitrosourea, lomustin) före inskrivning.
14. Samtidig behandling med starka hämmare eller inducerare av CYP3A4, CYP2C9 och CYP2C19 inom 14 dagar före inskrivning och under studien såvida det inte finns ett akut eller livshotande medicinskt tillstånd som krävde det.
15. Känd historia av humant immunbristvirusinfektion (HIV).
16. Aktiva bakterieinfektioner som kräver systemisk antibiotika (exklusive okomplicerad urinvägsinfektion).
17. Andra invasiva maligniteter, med undantag för icke-melanom hudcancer, som haft (eller har) några tecken på annan cancer närvarande under de senaste 5 åren före inskrivningen eller vars tidigare cancerbehandling kontraindikerar denna protokollbehandling.
18. Historik av icke-maligna gastrointestinala blödningar, magsår eller magsår under de senaste 3 månaderna före inskrivningen som enligt utredarens åsikt kan utsätta patienten för biverkningar av en anti-angiogenesprodukt.
19. Historik med betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm, aortadissektion).
20. Intraabdominal abscess under de senaste 3 månaderna efter inskrivningen.
21. Redan existerande okontrollerad hypertoni som dokumenterats av två baslinjeblodtrycksavläsningar tagna med minst fem minuters mellanrum, definierat som systoliskt tryck >160 mm Hg eller diastoliskt tryck > 90 mm Hg.
22. QTc > 470 msek på screening-EKG enligt Fridericias formel.
23. Historik med eller befintliga riskfaktorer för Torsades de pointes (TdP) (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom).
24. Samtidig användning av samtidig medicinering som förlänger QT/QTc-intervallet.
25. Baslinjeekokardiogram (inom 56 dagar efter inskrivning) med vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
26. Historik med svårigheter att svälja, malabsorption, aktiv partiell eller fullständig tarmobstruktion eller annan kronisk gastrointestinal sjukdom eller tillstånd som kan hindra efterlevnad och/eller absorption av AL3818.
27. Historik av pankreatit; historia av njursjukdom som inkluderar histologiskt bekräftad glomerulonefrit, biopsibeprövad tubulointerstitiell nefrit, kristallnefropati eller annan njurinsufficiens.
28. Behandling med prövningsmedel inom 28 dagar efter inskrivningen.
29. Känt nöjesmissbruk.
30. Antikoagulationsbehandling med warfarin. Patienter som behandlats med heparin, lågmolekylärt heparin eller något annat antikoagulant kan inkluderas förutsatt att patienten har varit på en stabil terapeutisk dos av antikoagulanten i minst 14 dagar före inskrivningen.
31. Känd överkänslighet mot AL3818 eller komponenter i formuleringen.