Фаза 1/2a/3. Оценка добавления AL3818 к стандартной химиотерапии на основе платины у субъектов с рецидивирующей или метастатической эндометриальной, яичниковой, фаллопиевой, первичной перитонеальной или цервикальной карциномой (AL3818-US-002) (AL3818)

Критерии включения

1. Женщина ≥ 18 лет

2. Гистологически подтвержденный диагноз:

   а. Рак эндометрия и другие виды рака матки с опухолями любой гистологии i. Рецидивирующий рак эндометрия I–II стадии и другие виды рака матки, возникшие после хотя бы одной предшествующей линии стандартной терапии, требующие дальнейшего лечения химиотерапией на основе препаратов платины ii. Продвинутая стадия рака эндометрия от III до IV и другие виды рака матки, требующие лечения химиотерапией на основе препаратов платины.

   б. Рак яичников: чувствительный к платине или резистентный к платине рецидивирующий или метастатический рак яичников, фаллопиевых желез или первичный перитонеальный рак, пролеченный как минимум одной предшествующей линией химиотерапии на основе платины и требующий дальнейшего лечения. (Часть 1/Этап Ib, Часть 2/Этап 2а)

   Чувствительность к платине определяется как прогрессирование рака в течение ≥ 6 месяцев после химиотерапии на основе препаратов платины. Устойчивость к платине определяется как прогрессирование рака < 6 месяцев после химиотерапии на основе платины.

   Подходящими гистологическими типами клеток являются эндометриоидная аденокарцинома, серозная аденокарцинома, недифференцированная карцинома, светлоклеточная аденокарцинома, смешанная эпителиальная карцинома, аденокарцинома, не указанная иначе.

   Фаза III/Часть 3:

(1) Резистентный к платине (прогрессирование в течение 6 месяцев после последней химиотерапии на основе препаратов платины) рак яичников, фаллопиевых желез или первичный перитонеальный рак, отвечающий одному из следующих критериев: i. Субъект получил по крайней мере две предыдущие линии системной терапии, включая схему, содержащую бевацизумаб, в качестве стандарта лечения ii. Субъект получил по крайней мере две предыдущие линии системной терапии, ранее не получал схему, содержащую бевацизумаб, и не подходит для схемы, содержащей бевацизумаб, на основании оценки исследователя (2) Рефрактерность к платине (прогрессирование во время первой линии химиотерапии на основе платины ) рак яичников, фаллопиевых желез или первичный рак брюшины после хотя бы одной предшествующей линии системной терапии (3) Для групп 1-2 выше: Субъекты с положительным или подозреваемым вредным статусом, зародышевой или соматической мутацией BRCA должны были получить ингибитор PARP в качестве предшествующая линия терапии.

в. Рак шейки матки: рецидивирующий или метастатический рак шейки матки, который не поддается радикальному лечению с помощью хирургического вмешательства и/или лучевой терапии после как минимум одной предшествующей линии стандартной терапии, требующий дальнейшего лечения. Подходящими гистологическими типами клеток являются плоскоклеточная карцинома, аденоплоскоклеточная карцинома или аденокарцинома.

3. Иметь поддающееся измерению заболевание, определенное согласно RECIST 1.1, подтвержденное КТ или МРТ в течение 28 дней после зачисления.

4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев на момент зачисления.

5. Возможность перорально принимать исследуемые препараты.

6. Иметь адекватную базовую функцию и статус работоспособности в течение 28 дней после зачисления:

1. Функция костного мозга: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3, тромбоциты ≥ 100 000/мм3
2. Функция почек: креатинин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или если креатинин > 1,5 x ULN, клиренс креатинина должен быть > 50 мл/мин.
3. Функция печени: билирубин ≤ 1,5 х ВГН или ≤ 3,0 х ВГН для субъектов с синдромом Жильбера; АСТ и АЛТ ≤ 3,0 × ВГН.
4. Коагуляционный профиль: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и АЧТВ или АЧТВ < 1,2 x ВГН

5. Производительность ECOG ≤ 2

   7. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование мер контрацепции, начиная с 1 недели до C1D1 и до 4 недель после приема последней дозы исследуемого препарата, и иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 28 дней после включения.

   8. Предоставить письменное информированное согласие и разрешение на раскрытие Защищенной медицинской информации.

   9. Способность и готовность соблюдать протокол исследования на протяжении всего исследования и последующих процедур.

Критерий исключения

1. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
2. Большая хирургическая процедура в течение 28 дней или малая хирургическая процедура, выполненная в течение 7 дней до C1D1 (большая хирургическая процедура определяется как требующая общей анестезии).
3. (намеренно оставлено пустым)
4. Активное кровотечение или патологические состояния, связанные с высоким риском кровотечения, такие как известное нарушение свертываемости крови, коагулопатия или опухоль, поражающая крупные сосуды.

5. Анамнез или данные медицинского осмотра о заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС), включая первичную опухоль головного мозга; судороги, не контролируемые стандартной медикаментозной терапией; и история нарушения мозгового кровообращения (CVA, инсульт), транзиторной ишемической атаки (ТИА) или субарахноидального кровоизлияния в течение 6 месяцев после включения.

   а. Субъекты с метастатическими опухолями ЦНС могут участвовать в этом исследовании, если субъект находится > 28 дней после завершения терапии (включая облучение и / или хирургическое вмешательство), клинически стабилен на момент включения в исследование и не получает терапию кортикостероидами.

6. Протеинурия в анализе мочи в течение 28 дней после включения. Субъекты, у которых обнаружен белок мочи 1+ на измерительной полоске или ≥ 30 мг/дл на исходном уровне, должны пройти 24-часовой сбор мочи и продемонстрировать < 1000 мг белка в течение 24 часов или белок в разовой моче (мг/дл) по отношению к креатинину (мг /дл) должно быть <1,0, чтобы разрешить участие в исследовании.
7. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая неконтролируемую артериальную гипертензию; инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до включения в исследование; Застойная сердечная недостаточность II степени или более высокой степени (Приложение E); серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения; и болезнь периферических сосудов II степени или выше.
8. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
9. (намеренно оставлено пустым)
10. Клинически значимая неконтролируемая гипокалиемия, гипомагниемия и/или гипокальциемия.
11. Кровохарканье в течение 3 месяцев до зачисления.
12. Острое или хроническое заболевание печени, активный гепатит А или В с известным циррозом или дисфункцией печени.
13. Цитотоксическая химиотерапия, иммунотерапия или лучевая терапия в течение 28 дней (42 дня в случае митомицина С, нитромочевины, ломустина) до включения в исследование.
14. Сопутствующее лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19 в течение 14 дней до включения в исследование и во время исследования, за исключением неотложных или угрожающих жизни заболеваний, требующих этого.
15. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
16. Активные бактериальные инфекции, требующие системного применения антибиотиков (за исключением неосложненной инфекции мочевыводящих путей).
17. Другие инвазивные злокачественные новообразования, за исключением немеланомного рака кожи, у которых были (или есть) какие-либо признаки другого рака, присутствующие в течение последних 5 лет до регистрации, или чье предыдущее лечение рака противопоказано этой протокольной терапии.
18. Незлокачественное желудочно-кишечное кровотечение, стрессовые язвы желудка или пептическая язва в анамнезе в течение последних 3 месяцев до включения в исследование, что, по мнению исследователя, может подвергать субъекта риску побочных эффектов антиангиогенного продукта.
19. История серьезного сосудистого заболевания (например, аневризма аорты, расслоение аорты).
20. Внутрибрюшной абсцесс в течение последних 3 месяцев после включения.
21. Существовавшая ранее неконтролируемая артериальная гипертензия, подтвержденная двумя исходными показаниями артериального давления, снятыми с интервалом не менее пяти минут, определяется как систолическое АД> 160 мм рт.ст. или диастолическое АД> 90 мм рт.ст.
22. QTc > 470 мсек на скрининговой ЭКГ по формуле Фридериции.
23. История или существующие факторы риска для Torsades de pointes (TdP) (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT).
24. Одновременный прием сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc.
25. Исходная эхокардиограмма (в течение 56 дней после включения) с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.
26. Проблемы с глотанием в анамнезе, мальабсорбция, активная частичная или полная непроходимость кишечника или другие хронические желудочно-кишечные заболевания или состояния, которые могут препятствовать соблюдению и/или всасыванию AL3818.
27. Панкреатит в анамнезе; история болезни почек, которая включает гистологически подтвержденный гломерулонефрит, подтвержденный биопсией тубулоинтерстициальный нефрит, кристаллическую нефропатию или другую почечную недостаточность.
28. Лечение исследуемым агентом в течение 28 дней после регистрации.
29. Известное злоупотребление рекреационными психоактивными веществами.
30. Антикоагулянтная терапия варфарином. Субъекты, получавшие гепарин, низкомолекулярный гепарин или любой другой антикоагулянт, могут быть включены при условии, что субъект принимал стабильную терапевтическую дозу антикоагулянта в течение как минимум 14 дней до включения в исследование.
31. Известная гиперчувствительность к AL3818 или компонентам препарата.