Évaluation de phase 1/2a/3 de l'ajout d'AL3818 à la chimiothérapie standard à base de platine chez des sujets atteints d'un carcinome endométrial, ovarien, fallopien, péritonéal ou cervical primitif récurrent ou métastatique (AL3818-US-002) (AL3818)

Critères d'inclusion

1. Femme ≥ 18 ans

2. Diagnostic histologiquement prouvé de :

   un. Cancers de l'endomètre et autres cancers de l'utérus avec tumeurs de toutes les histologies i. Cancers de l'endomètre et autres cancers de l'utérus de stade I à II récurrents, après au moins une ligne antérieure de traitement standard, nécessitant un traitement supplémentaire avec une chimiothérapie à base de platine ii. Cancers de l'endomètre et autres cancers de l'utérus de stade III à IV avancés nécessitant un traitement par chimiothérapie à base de platine

   b. Cancer de l'ovaire : cancer de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine primaire sensible au platine ou résistant au platine, récurrent ou métastatique, traité avec au moins une ligne antérieure de chimiothérapie à base de platine et nécessitant un traitement supplémentaire.(Partie 1/Phase Ib, Partie 2/Phase 2a)

   La sensibilité au platine est définie comme une progression du cancer ≥ 6 mois après une chimiothérapie à base de platine. Platine-résistant est défini comme une progression du cancer < 6 mois après une chimiothérapie à base de platine.

   Les types de cellules histologiques éligibles sont l'adénocarcinome endométrioïde, l'adénocarcinome séreux, le carcinome indifférencié, l'adénocarcinome à cellules claires, le carcinome épithélial mixte, l'adénocarcinome non spécifié.

   Phase III/Partie 3 :

(1) Cancer de l'ovaire, des trompes ou du péritoine primitif résistant au platine (progression dans les 6 mois suivant la dernière chimiothérapie à base de platine) qui répond à l'un des critères suivants : i. Le sujet a reçu au moins deux lignes antérieures de traitement systémique, y compris un régime contenant du bevacizumab comme norme de soins ii. - Le sujet a reçu au moins deux lignes antérieures de traitement systémique, n'a pas reçu de traitement antérieur contenant du bevacizumab et n'est pas éligible à un traitement contenant du bevacizumab sur la base de l'évaluation de l'investigateur (2) Réfractaire au platine (progression au cours de la chimiothérapie de première ligne à base de platine ) cancer de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine primitif après au moins une ligne antérieure de traitement systémique ligne de traitement antérieure.

c. Cancer du col de l'utérus : cancer du col de l'utérus récidivant ou métastatique qui ne se prête pas à un traitement curatif par chirurgie et/ou radiothérapie après au moins une ligne antérieure de traitement standard, nécessitant un traitement supplémentaire. Les types de cellules histologiques éligibles sont le carcinome épidermoïde, le carcinome adénosquameux ou l'adénocarcinome

3. Avoir une maladie mesurable définie par RECIST 1.1 confirmée par tomodensitométrie ou IRM dans les 28 jours suivant l'inscription.

4. Espérance de vie ≥ 3 mois au moment de l'inscription.

5. Capable de prendre des médicaments à l'étude administrés par voie orale.

6. Avoir une fonction de base adéquate et un état de performance dans les 28 jours suivant l'inscription :

1. Fonction de la moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3, plaquettes ≥ 100 000/mm3
2. Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ou si la créatinine est > 1,5 x LSN, la clairance de la créatinine doit être > 50 mL/min.
3. Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LSN ou ≤ 3,0 x LSN pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert ; AST et ALT ≤ 3,0 × LSN.
4. Profil de coagulation : le rapport international normalisé (INR) est ≤ 1,5 et un aPTT ou PTT < 1,2 x LSN

5. Performances ECOG ≤ 2

   7. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives commençant 1 semaine avant C1D1 jusqu'à 4 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude et avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 28 jours suivant l'inscription.

   8. Fournir un consentement éclairé écrit et une autorisation permettant la divulgation des informations de santé protégées.

   9. Capacité et volonté de se conformer au protocole d'étude pendant la durée de l'étude et aux procédures de suivi.

Critère d'exclusion

1. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
2. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours ou intervention chirurgicale mineure effectuée dans les 7 jours précédant C1D1 (une intervention chirurgicale majeure est définie comme nécessitant une anesthésie générale).
3. (Intentionnellement laissé vide)
4. Saignements actifs ou conditions pathologiques qui comportent un risque élevé de saignement, comme un trouble hémorragique connu, une coagulopathie ou une tumeur impliquant des vaisseaux majeurs.

5. Antécédents ou preuves à l'examen physique d'une maladie du système nerveux central (SNC), y compris une tumeur cérébrale primitive ; crises non maîtrisées par un traitement médical standard ; et antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC, accident vasculaire cérébral), d'accident ischémique transitoire (AIT) ou d'hémorragie sous-arachnoïdienne dans les 6 mois suivant l'inscription.

   un. Les sujets atteints de tumeurs métastatiques du SNC peuvent participer à cette étude si le sujet est > 28 jours après la fin du traitement (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie), est cliniquement stable au moment de l'inscription à l'étude et ne reçoit pas de corticothérapie.

6. Protéinurie à l'analyse d'urine dans les 28 jours suivant l'inscription. Les sujets dont on découvre qu'ils ont une protéine urinaire de 1+ sur la bandelette réactive ou ≥ 30 mg/dl au départ doivent subir une collecte d'urine sur 24 heures et démontrer < 1 000 mg de protéines par 24 heures ou une protéine urinaire ponctuelle (mg/dL) par rapport à la créatinine (mg /dL) doit être < 1,0 pour permettre la participation à l'étude.
7. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris hypertension non contrôlée ; infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédant l'inscription ; Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou plus de la New York Heart Association (NYHA) (annexe E) ; arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments ; et maladie vasculaire périphérique de grade II ou supérieur.
8. Femmes enceintes ou allaitantes.
9. (Intentionnellement laissé vide)
10. Hypokaliémie, hypomagnésémie et/ou hypocalcémie cliniquement significatives et non contrôlées.
11. Hémoptysie dans les 3 mois précédant l'inscription.
12. Maladie hépatique aiguë ou chronique, hépatite active A ou B avec cirrhose connue ou dysfonctionnement hépatique.
13. Chimiothérapie cytotoxique, immunothérapie ou radiothérapie dans les 28 jours (42 jours en cas de mitomycine C, nitrosourée, lomustine) avant l'inscription.
14. Traitement concomitant avec de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4, du CYP2C9 et du CYP2C19 dans les 14 jours précédant l'inscription et pendant l'étude, sauf en cas de condition médicale émergente ou potentiellement mortelle qui l'exige.
15. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
16. Infections bactériennes actives nécessitant une antibiothérapie systémique (hors infection urinaire non compliquée).
17. Autres tumeurs malignes invasives, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome, qui avaient (ou ont) des preuves d'un autre cancer présent au cours des 5 dernières années précédant l'inscription ou dont le traitement anticancéreux antérieur contre-indique ce protocole thérapeutique.
18. Antécédents de saignements gastro-intestinaux non malins, d'ulcères de stress gastrique ou d'ulcère peptique au cours des 3 derniers mois précédant l'inscription qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent exposer le sujet à un risque d'effets secondaires sur un produit anti-angiogenèse.
19. Antécédents de maladie vasculaire importante (par ex. anévrisme aortique, dissection aortique).
20. Abcès intra-abdominal au cours des 3 derniers mois d'inscription.
21. Hypertension non contrôlée préexistante, documentée par deux lectures de pression artérielle de base prises à au moins cinq minutes d'intervalle, définie comme une pression artérielle systolique> 160 mm Hg ou une pression artérielle diastolique> 90 mm Hg.
22. QTc > 470 msec sur ECG de dépistage selon la formule de Fridericia.
23. Antécédents ou facteurs de risque existants de torsades de pointes (TdP) (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long).
24. Utilisation concomitante de médicaments concomitants qui allongent l'intervalle QT/QTc.
25. Échocardiogramme de base (dans les 56 jours suivant l'inscription) avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %.
26. Antécédents de difficulté à avaler, malabsorption, occlusion intestinale active partielle ou complète ou autre maladie ou affection gastro-intestinale chronique pouvant entraver l'observance et/ou l'absorption d'AL3818.
27. Antécédents de pancréatite ; antécédent de maladie rénale incluant une glomérulonéphrite confirmée histologiquement, une néphrite tubulo-interstitielle prouvée par biopsie, une néphropathie cristalline ou d'autres insuffisances rénales.
28. Traitement avec un agent expérimental dans les 28 jours suivant l'inscription.
29. Toxicomanie récréative connue.
30. Traitement anticoagulant par warfarine. Les sujets traités avec de l'héparine, de l'héparine de bas poids moléculaire ou tout autre anticoagulant peuvent être inclus à condition que le sujet ait reçu une dose thérapeutique stable de l'anticoagulant pendant au moins 14 jours avant l'inscription.
31. Hypersensibilité connue à AL3818 ou aux composants de la formulation.