Evaluación de fase 1/2a/3 de la adición de AL3818 a la quimioterapia estándar a base de platino en pacientes con carcinoma endometrial, ovárico, de Falopio, peritoneal primario o cervical recurrente o metastásico (AL3818-US-002) (AL3818)

Criterios de inclusión

1. Mujer ≥ 18 años de edad

2. Diagnóstico histológicamente probado de:

   una. Cánceres de endometrio y otros cánceres uterinos con tumores de todas las histologías i. Cánceres de endometrio y otros cánceres uterinos recurrentes en estadios I a II, después de al menos una línea previa de terapia estándar, que requieren tratamiento adicional con quimioterapia basada en platino ii. Cánceres de endometrio y otros cánceres uterinos en estadios avanzados III a IV que requieren tratamiento con quimioterapia basada en platino

   b. Cáncer de ovario: cáncer de ovario, de Falopio o peritoneal primario recurrente o metastásico sensible al platino o resistente al platino tratado con al menos una línea previa de quimioterapia basada en platino y que requiere tratamiento adicional. 1/Fase Ib, Parte 2/Fase 2a)

   Sensible al platino se define como la progresión del cáncer ≥ 6 meses después de la quimioterapia basada en platino. La resistencia al platino se define como la progresión del cáncer < 6 meses después de la quimioterapia basada en platino.

   Los tipos de células histológicas elegibles son adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial mixto, adenocarcinoma no especificado.

   Fase III/Parte 3:

(1) Cáncer de ovario, de Falopio o peritoneal primario resistente al platino (progresión dentro de los 6 meses posteriores a la última quimioterapia basada en platino) que cumple con uno de los siguientes criterios: i. El sujeto ha recibido al menos dos líneas previas de terapia sistémica, incluido un régimen que contiene bevacizumab como tratamiento estándar ii. El sujeto ha recibido al menos dos líneas previas de terapia sistémica, no ha recibido un régimen previo que contenga bevacizumab y no es elegible para un régimen que contenga bevacizumab según la evaluación del investigador (2) Platino refractario (progresión durante la quimioterapia de primera línea basada en platino ) cáncer de ovario, de Falopio o peritoneal primario después de al menos una línea previa de terapia sistémica (3) Para los grupos 1-2 anteriores: Los sujetos con mutación somática o germinal de BRCA deletérea positiva o sospechosa deletérea deben haber recibido un inhibidor de PARP como línea de terapia previa.

C. Cáncer de cuello uterino: cáncer de cuello uterino metastásico o recurrente que no es susceptible de tratamiento curativo con cirugía y/o radioterapia después de al menos una línea previa de terapia estándar, que requiere tratamiento adicional. Los tipos de células histológicas elegibles son carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso o adenocarcinoma

3. Tener una enfermedad medible definida por RECIST 1.1 confirmada por tomografía computarizada o resonancia magnética dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.

4. Esperanza de vida de ≥ 3 meses en el momento de la inscripción.

5. Ser capaz de tomar la medicación del estudio administrada por vía oral.

6. Tener una función de referencia adecuada y un estado funcional dentro de los 28 días posteriores a la inscripción:

1. Función de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3, plaquetas ≥ 100 000/mm3
2. Función renal: creatinina ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) o si la creatinina es > 1,5 x LSN, el aclaramiento de creatinina debe ser > 50 ml/min.
3. Función hepática: bilirrubina ≤ 1,5 x ULN o ≤ 3,0 x ULN para sujetos con síndrome de Gilbert; AST y ALT ≤ 3,0 × LSN.
4. Perfil de coagulación: el índice internacional normalizado (INR) es ≤ 1,5 y un aPTT o PTT < 1,2 x LSN

5. Rendimiento ECOG ≤ 2

   7. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas desde 1 semana antes de C1D1 hasta 4 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio y tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.

   8. Proporcionar consentimiento informado por escrito y autorización que permita la divulgación de información de salud protegida.

   9. Capacidad y voluntad de cumplir con el protocolo del estudio durante la duración del estudio y con los procedimientos de seguimiento.

Criterio de exclusión

1. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
2. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días o procedimiento quirúrgico menor realizado dentro de los 7 días anteriores a C1D1 (un procedimiento quirúrgico mayor se define como el que requiere anestesia general).
3. (Dejadoen blanco intencionadamente)
4. Hemorragia activa o condiciones patológicas que conllevan un alto riesgo de hemorragia, como un trastorno hemorrágico conocido, coagulopatía o tumor que afecta a los vasos principales.

5. Antecedentes o evidencia en el examen físico de enfermedad del sistema nervioso central (SNC), incluido el tumor cerebral primario; convulsiones no controladas con terapia médica estándar; y antecedentes de accidente cerebrovascular (CVA, accidente cerebrovascular), ataque isquémico transitorio (AIT) o hemorragia subaracnoidea dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.

   una. Los sujetos con tumores metastásicos del SNC pueden participar en este estudio si el sujeto tiene > 28 días desde la finalización de la terapia (incluida la radiación y/o la cirugía), está clínicamente estable en el momento de la inscripción en el estudio y no está recibiendo terapia con corticosteroides.

6. Proteinuria en el análisis de orina dentro de los 28 días posteriores a la inscripción. Los sujetos a los que se les descubra una proteína en la orina de 1+ en la tira reactiva o ≥ 30 mg/dl al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y demostrar < 1000 mg de proteína por 24 horas o detectar proteína en la orina (mg/dL) a creatinina (mg /dL) debe ser <1.0 para permitir la participación en el estudio.
7. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluida la hipertensión no controlada; infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción; Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice E); arritmia cardíaca grave que requiere medicación; y enfermedad vascular periférica de grado II o mayor.
8. Mujeres embarazadas o lactantes.
9. (Dejadoen blanco intencionadamente)
10. Hipopotasemia, hipomagnesemia y/o hipocalcemia clínicamente significativas y no controladas.
11. Hemoptisis en los 3 meses anteriores a la inscripción.
12. Enfermedad hepática aguda o crónica, hepatitis A o B activa con cirrosis conocida o disfunción hepática.
13. Quimioterapia citotóxica, inmunoterapia o radioterapia dentro de los 28 días (42 días en casos de mitomicina C, nitrosourea, lomustina) antes de la inscripción.
14. Tratamiento concomitante con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19 en los 14 días anteriores a la inscripción y durante el estudio, a menos que haya una afección médica emergente o potencialmente mortal que lo requiera.
15. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
16. Infecciones bacterianas activas que requieren antibióticos sistémicos (excluyendo infecciones del tracto urinario no complicadas).
17. Otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción del cáncer de piel no melanoma, que tenían (o tienen) cualquier evidencia de otro cáncer presente en los últimos 5 años antes de la inscripción o cuyo tratamiento previo contra el cáncer contraindica esta terapia de protocolo.
18. Historial de sangrado gastrointestinal no maligno, ulceraciones por estrés gástrico o enfermedad de úlcera péptica en los últimos 3 meses antes de la inscripción que, en opinión del investigador, puede poner al sujeto en riesgo de sufrir efectos secundarios con un producto antiangiogénico.
19. Antecedentes de enfermedad vascular importante (p. aneurisma aórtico, disección aórtica).
20. Absceso intraabdominal en los últimos 3 meses de inscripción.
21. Hipertensión no controlada preexistente documentada por dos lecturas de la presión arterial inicial tomadas con al menos cinco minutos de diferencia, definida como PA sistólica >160 mm Hg o PA diastólica > 90 mm Hg de presión.
22. QTc > 470 mseg en el ECG de detección según la fórmula de Fridericia.
23. Antecedentes o factores de riesgo existentes para Torsades de pointes (TdP) (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo).
24. Uso concurrente de medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QTc.
25. Ecocardiograma inicial (dentro de los 56 días posteriores a la inscripción) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %.
26. Antecedentes de dificultad para tragar, malabsorción, obstrucción intestinal parcial o completa activa u otra enfermedad o afección gastrointestinal crónica que pueda dificultar el cumplimiento y/o la absorción de AL3818.
27. Historia de pancreatitis; antecedentes de enfermedad renal que incluye glomerulonefritis confirmada histológicamente, nefritis tubulointersticial comprobada por biopsia, nefropatía por cristales u otras insuficiencias renales.
28. Tratamiento con un agente en investigación dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.
29. Abuso conocido de sustancias recreativas.
30. Tratamiento anticoagulante con warfarina. Los sujetos tratados con heparina, heparina de bajo peso molecular o cualquier otro anticoagulante pueden incluirse siempre que el sujeto haya recibido una dosis terapéutica estable del anticoagulante durante al menos 14 días antes de la inscripción.
31. Hipersensibilidad conocida a AL3818 o componentes de la formulación.