Hysterektomie durch transabdominale Laparoskopie oder ANMERKUNGEN (HALON)

l1. Ziele der HALON-Studie Die primären Forschungsfragen dieser IDEAL-Stufe-2b-Wirksamkeitsstudie lauten wie folgt: Ist eine vNOTES (vaginal Natural Orifice Transluminal Endoscopic Surgery)-Hysterektomie mindestens so effektiv wie der standardmäßige transabdominale laparoskopische Ansatz (LSC) zur Entfernung ein nicht vorgefallener Uterus ohne Umstellung auf einen alternativen Zugang? (Nichtunterlegenheitsdesign)

Sekundäre Forschungsfragen sind:

• Verlassen mit vNOTES behandelte Frauen am Tag der Operation mehr Frauen die Tagesklinik als mit LSC?
• Leiden mit vNOTES behandelte Frauen in der ersten postoperativen Woche unter weniger Schmerzen als mit LSC behandelte Frauen?
• Ist die Entfernung einer Gebärmutter durch vNOTES schneller im Vergleich zu LSC?
• Verursacht ein vNOTES mehr Beckeninfektionen oder andere Komplikationen im Vergleich zu LSC?
• Führt ein vNOTES zu mehr Krankenhauseinweisungen innerhalb von 6 Wochen nach der Operation im Vergleich zu LSC?
• Führt ein vNOTES-Ansatz dazu, dass mehr Frauen 3 oder 6 Monate nach der Operation über Dyspareunie, ein geringeres sexuelles Wohlbefinden oder eine geringere gesundheitsbezogene Lebensqualität berichten als Frauen, die mit LSC behandelt wurden?
• Wie hoch sind die direkten und indirekten Kosten bis zu 6 Wochen nach dem chirurgischen Eingriff eines vNOTES im Vergleich zu LSC? 2. VERSUCHSDESIGN 2.1. Design Eine monozentrische, einfach verblindete, randomisierte Parallelgruppen-Wirksamkeitsstudie zur Nichtunterlegenheit.

2.2. Einfache randomisierte Pilotstudie. 2.3. Zeitplan Basierend auf der durchschnittlichen Anzahl von Hysterektomien, die jährlich wegen gutartiger gynäkologischer Erkrankungen in der Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie des teilnehmenden Zentrums (168) durchgeführt werden, schätzen die Forscher, dass die Rekrutierungsdauer 12 Monate betragen wird. Basierend auf dem Follow-up (6 Monate) und dem Analyse-/Berichtszeitraum (3 Monate) beträgt die gesamte Studiendauer 2 Jahre.

2.4. Teilnehmendes Zentrum Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie Imeldahospital Imeldalaan 9 2820 Bonheiden Belgien 3. BERECHTIGUNG, EINWILLIGUNG UND RANDOMISIERUNG 3.1. Screening und Zustimmung vor der Operation Alle Frauen im Alter von 18 bis 70 Jahren, unabhängig von der Parität, mit einem nicht vorgefallenen Uterus, die eine Hysterektomie aus benignen Gründen benötigen, können aufgenommen werden.

3.2. Bestimmung der Eignung Alle Frauen im Alter von 18 bis 70 Jahren, unabhängig von der Parität, mit einem nicht vorgefallenen Uterus, die eine Hysterektomie aus benignen Gründen benötigen, die einer Teilnahme zustimmen, sind für die HALON-Studie geeignet und werden vor dem Eingriff randomisiert.

3.3. Randomisierung Wenn die Patientin für die HALON-Studie in Frage kommt, erhält der Studiensekretär am Tag vor der Operation eine randomisierte Zuteilung. Dies erfolgt mithilfe einer Randomisierungsliste, die von einem kostenlosen Computersoftwareprogramm erstellt wird, das von Research Randomizer (https://www.randomizer.org) angeboten wird. Die zufällige Sequenzerzeugung wird unter Verwendung fortlaufend nummerierter undurchsichtiger versiegelter Umschläge verborgen. Der Umschlag wird aus praktischen logistischen Gründen am Tag vor der Operation von der Schwesternassistentin geöffnet.

3.4. Patientinnen mit starker Behandlungspräferenz Eine Minderheit der Frauen äußert eine klare Präferenz für eine der beiden Behandlungen (z. starker Wunsch, keine Narbe zu haben) und möchten aus diesem Grund nicht zwischen chirurgischen Behandlungen randomisiert werden. Um zu untersuchen, wie die Ergebnisse je nach Wahl variieren, könnten diese Frauen auf genau die gleiche Weise nachuntersucht werden wie die Frauen, die randomisiert in die HALON-Studie aufgenommen wurden. Eine formelle, nicht randomisierte Nachuntersuchung dieser Frauen wird aus logistischen Gründen nicht durchgeführt.

3.5. Stratifizierung der Randomisierung Um zufällige Ungleichgewichte für den Parameter „Uterusgröße“ zu vermeiden, wird ein geblocktes Randomisierungsverfahren angewendet.

4. BEHANDLUNGSZUWEISUNGEN 4.1. Chirurgische Verfahren Der Hauptforscher, der sowohl in Laparoskopie als auch in NOTES geschult und erfahren ist, führt alle chirurgischen Verfahren durch. Er ist also nicht geblendet. Alle vNOTES-Teilnehmer werden durch drei oberflächliche, nicht therapeutische oder „Schein“-Hautschnitte, ähnlich wie bei der laparoskopischen Technik, geblendet.

4.1.1 vHINWEISE Hysterektomie Dies ist das chirurgische Verfahren, das im Interventionsarm der HALON-Studie durchgeführt wird. 4.1.2 LSC-Hysterektomie Dies ist das chirurgische Verfahren, das im Kontrollarm der HALON-Studie durchgeführt wird. 5. FOLGE- UND ERGEBNISMASSNAHMEN 5.1. Klinische Bewertungen 5.1.1 Format-PROMs (Patient Reported Outcomes) werden unter Verwendung eines postalischen Fragebogens gesammelt, der eine Kombination aus krankheitsspezifischen (Schmerzen beim Geschlechtsverkehr gemessen anhand der VAS-Skala und der SSFS-Skala) und generischen Messinstrumenten (EQ-5D) umfasst.

Die postalischen Fragebögen werden vom HALON Trial Office mit frankierten Umschlägen zwei Wochen vor dem Abgabetermin versandt. Wird der Fragebogen nicht innerhalb einer Woche nach Fälligkeit zurückgesendet, werden Erinnerungen an die Patienten verschickt, und wenn der Fragebogen nicht bis zwei Wochen nach Fälligkeit zurückgeschickt wird, wird versucht, den Patienten telefonisch zu kontaktieren.

5.1.2 Zeitpunkt der Beurteilungen Das primäre Ergebnis wird am Ende des chirurgischen Eingriffs klinisch gemessen. Darüber hinaus finden PROMs zu Studienbeginn (Schmerzen beim Geschlechtsverkehr, gesundheitsbezogene Lebensqualität und sexuelles Wohlbefinden), am Abend des chirurgischen Eingriffs (Krankenhausaufnahme), in der ersten postoperativen Woche (Schmerzen nach VAS-Scores u Analgetika) und nach 3 und 6 Monaten (Dyspareunie/sexuelles Wohlbefinden/gesundheitsbezogene Lebensqualität). Die klinisch-ärztliche Beurteilung erfolgt am Abend des chirurgischen Eingriffs (Krankenhausaufnahme) und während der ersten sechs Wochen nach der Operation (Beckeninfektion, chirurgische Komplikationen, Krankenhauswiederaufnahmerate).

5.2. Primärer klinischer Ergebnismaßstab Der Anteil der Frauen, die erfolgreich behandelt wurden, indem der Uterus durch den beabsichtigten Ansatz entfernt wurde, ohne auf einen anderen Ansatz umzusteigen, unter Verwendung eines dichotomen Ergebnismaßes, wird als Maß für die Wirksamkeit verwendet.

5.3. Sekundäre klinische Ergebnismaße

Die folgenden sekundären Ergebnisse werden gemessen:

• Der Anteil der Frauen, die für mindestens eine Nacht zur Beobachtung ins Krankenhaus eingeliefert wurden, basierend auf ihrer eigenen Präferenz, als dichotome Ergebnis.
• Postoperative Schmerzwerte als ordinales Ergebnis, gemessen mit einer visuellen Analogskala (VAS) zweimal täglich von Tag 1 bis 7, die von den teilnehmenden Frauen selbst angegeben wurden. Die VAS-Scores reichen von 0 = kein Schmerz bis 10 = schlimmster vorstellbarer Schmerz.
• Postoperativer Schmerz, definiert durch die Gesamtmenge der verwendeten Analgetika, wie im standardisierten Schmerzbehandlungsprotokoll beschrieben, als kontinuierliches Ergebnis.
• Postoperative Infektion als dichotome Folge.
• Per- oder postoperative Komplikationen gemäß der Clavien-Dindo-Klassifikation, die während der ersten sechs Operationswochen festgestellt wurden, als dichotomer Endpunkt.
• Die Anzahl der Frauen, die innerhalb von 6 Wochen nach der Operation wieder ins Krankenhaus eingeliefert wurden.
• Inzidenz und Intensität der Dyspareunie, die von den Teilnehmern zu Studienbeginn, nach 3 und 6 Monaten durch Selbstauskunft unter Verwendung eines einfachen Fragebogens und einer visuellen Analogskala (VAS) als dichotomes und ordinales Ergebnis aufgezeichnet wurden. Die VAS-Scores reichen von 0 = kein Schmerz bis 10 = schlimmster vorstellbarer Schmerz.
• Sexuelles Wohlbefinden zu Studienbeginn, nach 3 und 6 Monaten durch Selbstauskunft der Short Sexual Functioning Scale (SSFS). Der SSFS ist ein Fragebogen mit 7 offenen Multiple-Choice-Fragen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität zu Studienbeginn, nach 3 und 6 Monaten durch Selbstauskunft auf der EQ-5D-3L-Skala. Die EQ-5D-3L-Skala ist ein Fragebogen zu 5 Bereichen mit 3 offenen Fragen und einer Skala von 0 = schlechtestmögliche gesundheitsbezogene Lebensqualität bis 100 = bestmögliche gesundheitsbezogene Lebensqualität.

• Operationsdauer, gemessen als Zeit in Minuten vom Einführen des Blasenkatheters bis zum Ende des vaginalen/abdominalen Wundverschlusses als kontinuierliches Ergebnis. 5.4.Die direkten und indirekten Kosten bis zu 6 Wochen nach der Hysterektomie der vNOTES-Technik im Vergleich zur LSC.

  6. ABRECHNUNG UND ANALYSE 6.1. Stichprobengröße Die Stichprobengröße für das primäre Ergebnis dieser Studie wurde so gewählt, dass eine gute statistische Aussagekraft zum Ausschluss jeglicher klinisch bedeutsamer Unterlegenheit von vNOTES im Vergleich zur Laparoskopie gegeben ist, und basiert auf Evidenz aus einer niederländischen prospektiven Kohortenstudie. Basierend auf den Power-Berechnungen für den primären Endpunkt und unter der Annahme einer Loss-to-Follow-up-Rate von 15 % entschieden wir uns, 66 Studienteilnehmer in die HALON-Studie aufzunehmen.

6.2. Prognostizierte Ansammlungs- und Abgangsraten Basierend auf der durchschnittlichen Anzahl von Hysterektomien, die jährlich in der Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie des teilnehmenden Zentrums (168) durchgeführt werden, gehen die Forscher davon aus, dass die Rekrutierungsdauer 12 Monate betragen wird. Basierend auf dem Follow-up (6 Monate) und dem Analyse-/Berichtszeitraum (3 Monate) beträgt die gesamte Studiendauer 2 Jahre. Die Erstveröffentlichung ist innerhalb von vier Jahren nach Versuchsbeginn möglich.

Die Berechnungen des Stichprobenumfangs haben eine Nachverfolgungsrate von 15 % berücksichtigt. Um die Fluktuationsraten zu minimieren, wird eine eigene Forschungssekretärin eingestellt, um die Rekrutierung und Nachverfolgung zu optimieren.