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Dynamische Neuroimaging-Biomarker bei der Huntington-Krankheit (HDeNERGY)

6. August 2019 aktualisiert von: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Validierung molekularer Neuroimaging-Biomarker bei der Huntington-Krankheit im Hinblick auf therapeutische Studien, die auf den Krebszyklus abzielen

Es gibt heute keine heilende Behandlung der Huntington-Krankheit (HD), obwohl das mutierte Gen vor 20 Jahren identifiziert wurde. Dennoch werden jetzt sichere und vielversprechende therapeutische Strategien verfügbar, die auf den Energiestoffwechsel des Gehirns abzielen.

Angesichts der geringen Effektstärken aller klinischen Parameter bei der Huntington-Krankheit werden daher dringend robuste Neuroimaging-Biomarker benötigt, die den Energiestoffwechsel des Gehirns widerspiegeln, um das Potenzial von Therapeutika, die auf die Mitochondrien und insbesondere den Krebszyklus abzielen, besser einschätzen zu können. Die Identifizierung solcher Biomarker in der präsymptomatischen Phase der Huntington-Krankheit bietet auch ein einzigartiges Fenster für therapeutische Interventionen, die als Proof-of-Concept für die eigentliche Herausforderung der Medizin von morgen genutzt werden können: die Prävention von Neurodegeneration HDeNERGY ist eine Beobachtungsstudie, die aus dem Transfer besteht Methoden von präklinischen bis klinischen Studien und deren Anwendung bei der Huntington-Krankheit. HDeNERGY zielt darauf ab, MRI/MRS-Methoden zu optimieren, um die Dynamik des Energiestoffwechsels im Gehirn zu untersuchen. Am CENIR (Centre de neuro-imagerie et de recherche, Paris) wird die Bestimmung der Kreatinkinase-Rate zunächst bei gesunden Probanden (n=20) validiert und dann auf die ausgewählte Kohorte früh betroffener HD-Patienten (n=20) angewendet. , präsymptomatische Personen (n=20) und Kontrollen (n=20) zusammen mit den zuvor bei Huntington-Patienten validierten Methoden (Mochel et al., 2012b), um das Verhältnis von anorganischem Phosphat (Pi)/Phosphokreatin (PCr) während der visuellen Stimulation zu bestimmen bei präsymptomatischen Personen. Die Chemical Exchange Saturation Transfer (CEST)-Methode auf dem klinischen 3T-Scanner von CENIR wird zunächst an gesunden Freiwilligen (n=20) validiert und dann an der ausgewählten Kohorte von früh betroffenen Huntington-Patienten (n=20), präsymptomatischen Personen (n =20) und Kontrollen (n=20).

Die zerebrale Syntheserate von Kreatinphosphat und von Glutamatkonzentrationen und pH-Werten im Gehirn wird zwischen Kontrollen, HD-Patienten und präsymptomatischen HD-Personen verglichen und mit klinischen Parametern (Alter, BMI, UHDRS) korreliert.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Detaillierte Beschreibung

Überzeugende Beweise weisen auf eine Schlüsselrolle von Energiedefekten bei neurodegenerativen Erkrankungen (NDs) hin. Diese Defekte würden äußerst aussagekräftige funktionelle Biomarker für Krankheitszustände und Krankheitsverlauf darstellen. Solche funktionellen Biomarker könnten als Messwerte für die therapeutische Wirksamkeit in klinischen Studien verwendet werden, insbesondere für Medikamente, die auf den Energiestoffwechsel des Gehirns abzielen. Magnetresonanztomographie (MRT) und Magnetresonanzspektroskopie (MRS) sind wahrscheinlich die vielversprechendsten Ansätze zur Validierung von Biomarkern im Gehirn, die mit dem Energiestoffwechsel in Verbindung stehen. Bestehende Methoden, die "statische" Messungen von Metabolitenkonzentrationen ermöglichen, bieten jedoch nur eine fragmentierte Sicht auf den Energiestoffwechsel des Gehirns in NDs. Die Validierung neuartiger und „dynamischer“ Methoden ist dringend erforderlich. Unser Projekt befasst sich mit dieser Herausforderung für die Huntington-Krankheit (HD).

Unsere Studie ist eine Beobachtungsstudie, die aus dem Transfer von Methoden aus präklinischen in klinische Studien und deren Anwendung bei der Huntington-Krankheit besteht.

Diese Studie umfasst zwei Perioden:

  • Phase 1: Übertragung von 31P-Sättigungstransfer- und CEST-Methoden von präklinischen auf klinische MRS/MRT-Plattformen und Validierung dieser Methoden bei gesunden Personen;
  • Periode 2: Vergleichen Sie Hirnstoffwechselmarker bei frühen Personen, die von der Huntington-Krankheit betroffen sind, präsymptomatischen Personen und Kontrollen, unter Verwendung von 31P-Sättigungstransfer und CEST-Methoden.

Die primären Ziele sind:

Unter Verwendung von 31P-Sättigungstransfer und CEST-Methoden besteht das Hauptziel darin, neue metabolische Biomarker zwischen Kontrollen und Huntington-Trägern (Patienten und präsymptomatische Personen) zu vergleichen.

Bewertungskriterium:

Vergleich zwischen Kontrollen, HD-Patienten und präsymptomatischen HD-Personen der zerebralen Syntheserate von Kreatinphosphat und von Glutamatkonzentrationen und pH-Werten im Gehirn

Die sekundären Ziele sind:

  • Entwicklung/Optimierung von 31P-MRS/CEST-Methoden zur Untersuchung der Dynamik des Energiestoffwechsels im Gehirn beim Menschen
  • Um das Verständnis und die „Modellierung“ der Natur von Energiedefiziten bei der Huntington-Krankheit zu verbessern
  • Suche nach Korrelationen zwischen Gehirnenergieprofilen und klinischen Werten.

Bewertungskriterien:

  • Validierung der 31P-MRS- und CEST-Methoden bei gesunden Probanden.
  • Kombination und Integration der 31P-MRS- und CEST-Daten, um ein Modell von Energiedefiziten bei der Huntington-Krankheit zu erhalten.
  • Korrelationen zwischen Kreatinphosphat-Syntheserate und klinischen Parametern (Alter, BMI, UHDRS); Korrelationen zwischen Glutamatkonzentrationen und klinischen Parametern; Korrelationen zwischen pH-Werten und klinischen Parametern.

Zusatzstudium:

Die Forscher möchten Gehirnenergieparameter (Kreatinphosphat-Syntheserate, Glutamatkonzentrationen, pH-Werte) mit systemischen metabolischen Markern (Profile von Plasmametaboliten, die aus metabolomischen und lipidomischen Studien erhalten wurden) vergleichen.

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Tatsächlich)

81

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Frankreich
      • Paris, Frankreich
        • APHP - Pitié Salpetriere Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

Periode 1: gesunde Probanden; Periode 2: präsymptomatische Personen, früh betroffene Huntington-Patienten und Kontrollen

Beschreibung

Einschlusskriterien

Gesunde Freiwillige Phase 1:

  • Mindestens 18 Jahre alt
  • Unterschrift der Einverständniserklärung
  • Von der Sozialversicherung abgedeckt

Teilnehmer Zeitraum 2:

  • Mindestens 18 Jahre alt
  • Unterschrift der Einverständniserklärung
  • Von der Sozialversicherung abgedeckt
  • Präsymptomatische Personen: Positiver Gentest mit CAG-Wiederholungslänge > 39 im HTT-Gen, UHDRS-Score < 5
  • Früh betroffene Patienten: Positiver Gentest mit CAG-Wiederholungslänge > 39 im HTT-Gen und UHDRS-Score zwischen 5 und 40
  • BMI zwischen 18 und 30

Nicht-Einschlusskriterien

Gesunde Freiwillige Phase 1:

  • Kontraindikationen für MRT (Klaustrophobie, Metall- oder Materialimplantate)
  • Geschichte der schweren Kopfverletzung
  • Teilnahme an einer anderen Studie
  • Schwangerschaft und Stillzeit
  • Unfähigkeit, Informationen über das Protokoll zu verstehen
  • Personen, denen die Freiheit durch Gerichts- oder Verwaltungsentscheidung entzogen ist
  • Volljähriges Subjekt, das unter Rechtsschutz steht oder nicht einwilligungsfähig ist.
  • Unwilligkeit, im Falle eines anormalen MRT informiert zu werden

Teilnehmer Zeitraum 2:

  • Kontraindikationen für MRT (Klaustrophobie, Metall- oder Materialimplantate)
  • Zusätzliche psychiatrische oder neurologische Erkrankungen / Zusätzliche schwerwiegende Komorbiditäten
  • Geschichte der schweren Kopfverletzung
  • Teilnahme an einer anderen Studie
  • Schwangerschaft und Stillzeit
  • Unfähigkeit, Informationen über das Protokoll zu verstehen
  • Personen, denen die Freiheit durch Gerichts- oder Verwaltungsentscheidung entzogen ist
  • Volljähriges Subjekt, das unter Rechtsschutz steht oder nicht einwilligungsfähig ist.
  • Unwilligkeit, im Falle eines anormalen MRT informiert zu werden
  • Behandlung mit Tetrabenazin

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Beobachtungsmodelle: Sonstiges
  • Zeitperspektiven: Interessent

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
Gesunde Freiwillige
31P-MR-Spektroskopie und CEST zur Validierung von MRT/MRS-Methoden
Präsymptomatische HD-Personen
Allgemeinmedizinische Untersuchung Klinische Beurteilung mit Krankheitseinstufungsskalen: Unified Huntington's Disease Rating Scale Total Motor Score (UHDRS) und Total Functional Capacity (TFC), 31P-MR-Spektroskopie und CEST
früh betroffene HD-Patienten
Allgemeinmedizinische Untersuchung Klinische Beurteilung mit Krankheitseinstufungsskalen: UHDRS und TFC, 31P-MR-Spektroskopie und CEST
Kontrollen
Allgemeinmedizinische Untersuchung Klinische Beurteilung mit Krankheitseinstufungsskalen: UHDRS und TFC, 31P-MR-Spektroskopie und CEST

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Zerebrale Syntheserate von Kreatinphosphat
Zeitfenster: 1 Tag
Vergleich zwischen Kontrollen, HD-Patienten und präsymptomatischen HD-Personen der zerebralen Syntheserate von Kreatinphosphat
1 Tag
Glutamatkonzentrationen im Gehirn
Zeitfenster: 1 Tag
Vergleich der Glutamatkonzentrationen im Gehirn zwischen Kontrollen, Huntington-Patienten und präsymptomatischen Huntington-Personen
1 Tag
Zerebrale pH-Werte.
Zeitfenster: 1 Tag
Vergleich der pH-Werte zwischen Kontrollen, HD-Patienten und präsymptomatischen HD-Personen
1 Tag

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Messen Sie die Konzentration von Gehirn-Phosphokreatin (PCr) und Glutamat mit 31P MRS bzw. gluCEST bei gesunden Freiwilligen
Zeitfenster: 1 Tag

Das 31P MRS ermöglicht die Messung der Syntheserate von PCr zu verschiedenen Zeitpunkten – Ruhe, visuelle Stimulation und Erholung nach der Stimulation. Die Rate der PCR-Synthese gibt einen Hinweis auf die Integrität der Kreatin-Kinase-Rate.

gluCEST wird es ermöglichen, die regionale Verteilung von Glutamat im Gehirn zu messen, um Glutamatkarten zu erstellen.
1 Tag
Datenintegration der Rate der Phosphokreatin (PCr)-Synthese und Glutamatkonzentrationen.
Zeitfenster: 1 Tag
Ein Modell des Energiedefizits bei der Huntington-Krankheit kann erstellt werden, indem man sich die Korrelation zwischen der PCr-Syntheserate, Glutamatkarten und der Krankheit ansieht.
1 Tag
Korrelationen zwischen dem Verhältnis der Phosphokreatinkonzentration zu verschiedenen Zeitpunkten und dem Alter der Teilnehmer
Zeitfenster: 1 Tag
1 Tag
Korrelationen zwischen dem Verhältnis der Phosphokreatinkonzentration zu verschiedenen Zeitpunkten und dem BMI der Teilnehmer.
Zeitfenster: 1 Tag
1 Tag
Korrelationen zwischen der Syntheserate von Kreatinphosphat und UHDRS
Zeitfenster: 1 Tag
1 Tag
Korrelationen zwischen Glutamatkonzentrationen und Alter
Zeitfenster: Inklusionsbesuch
Inklusionsbesuch
Korrelationen zwischen Glutamatkonzentrationen und BMI
Zeitfenster: Inklusionsbesuch
Inklusionsbesuch
Korrelationen zwischen Glutamatkonzentrationen und UHDRS
Zeitfenster: 1 Tag
1 Tag
Korrelationen zwischen pH-Wert und Alter
Zeitfenster: 1 Tag
1 Tag
Korrelationen zwischen pH-Werten und BMI
Zeitfenster: 1 Tag
1 Tag
Korrelationen zwischen pH-Werten und UHDRS
Zeitfenster: 1 Tag
1 Tag

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Mitarbeiter

CEA

Ermittler

  • Hauptermittler: Fanny MOCHEL, MD, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

28. Juni 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

24. Juni 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

24. Juni 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. Dezember 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

21. Dezember 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

28. Dezember 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

8. August 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. August 2019

Zuletzt verifiziert

1. August 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • P140708
  • 2015-A00793-46 (Andere Kennung: IDCRB)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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