Eine Studie mit Regorafenib als Zweit- oder Drittlinientherapie bei metastasiertem medullärem Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Probanden müssen in der Lage sein, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen. Vor der Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens muss in geeigneter Weise eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt werden.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen (3 Monaten).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von ≤1.
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten medullären Schilddrüsenkrebses.
• Dokumentierter Krankheitsverlauf innerhalb von 6 Monaten vor der Studienregistrierung gemäß RECIST-Kriterien.
• Es muss mindestens eine Stelle mit messbarer Erkrankung gemäß RECIST-Kriterien gemäß Version 1.1 vorhanden sein.
• Archivierte Gewebeblöcke oder ungefärbte Objektträger (von der Primär- oder Metastasenstelle) müssen verfügbar sein, andernfalls wird eine frische Gewebebiopsieprobe entnommen.
• Es sind beliebig viele vorangegangene Chemotherapien und zielgerichtete Therapien zulässig.
• Die Patienten müssen zuvor mindestens eine gezielte Therapielinie erhalten haben.

• Angemessene Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion gemäß den folgenden Laboranforderungen innerhalb von 3 Wochen vor der Studienregistrierung:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs)
  • Grenzwert für alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung an ihrem Krebs)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • International Normalized Ratio (INR)/Partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 x ULN. (Probanden, die prophylaktisch mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin behandelt werden, dürfen teilnehmen, sofern keine vorherigen Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie der Gerinnungsparameter vorliegen. Es wird eine engmaschige Überwachung mindestens wöchentlicher Bewertungen durchgeführt, bis INR/PTT stabil ist, basierend auf einer Messung, die vor der Dosis gemäß dem örtlichen Pflegestandard erfolgt. (Siehe Abschnitt 3.3)
  • Thrombozytenzahl > 100.000 /mm3, Hämoglobin (Hb) > 9 g/dl, absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1500/mm3. Eine Bluttransfusion zur Erfüllung der Einschlusskriterien ist nicht zulässig.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Studienanmeldung ein negativer Serumschwangerschaftstest durchgeführt werden. Frauen nach der Menopause (definiert als keine Menstruation seit mindestens einem Jahr) und chirurgisch sterilisierte Frauen müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen. Die Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des Prüfers.
• Probanden (Männer und Frauen) im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen, beginnend mit der Unterzeichnung des ICF bis mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des Hauptermittlers oder eines benannten Mitarbeiters.
• Der Proband muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Regorafenib.
• Vorherige Zuordnung zur Behandlung während dieser Studie. Probanden, die dauerhaft von der Studienteilnahme ausgeschlossen wurden, dürfen nicht wieder an der Studie teilnehmen.
• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Druck > 140 mm Hg oder diastolischer Druck > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] bei wiederholter Messung) trotz optimaler medizinischer Behandlung.

• Aktive oder klinisch bedeutsame Herzerkrankung, einschließlich:

  • Herzinsuffizienz – New York Heart Association (NYHA) > Klasse II.
  • Aktive koronare Herzkrankheit.
  • Herzrhythmusstörungen, die eine andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker oder Digoxin erfordern.
  • Instabile Angina pectoris (Angina pectoris in Ruhe), neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
• Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie.
• Jedes Blutungs- oder Blutungsereignis ≥ NCI CTCAE Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation.
• Patienten mit thrombotischen, embolischen, venösen oder arteriellen Ereignissen, wie z. B. einem zerebrovaskulären Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung.
• Probanden mit zuvor unbehandeltem oder gleichzeitigem Krebs, der sich in der primären Lokalisation oder Histologie unterscheidet, mit Ausnahme von Gebärmutterhalskrebs in situ, behandeltem Basalzellkarzinom oder oberflächlichem Blasentumor. Zugelassen sind Probanden, die eine kurativ behandelte Krebserkrankung überlebt haben und vor der Registrierung mehr als drei Jahre lang keine Krankheitssymptome festgestellt haben. Alle Krebsbehandlungen müssen mindestens 3 Jahre vor Studienbeginn abgeschlossen sein (d. h. Datum der Unterzeichnung der Einverständniserklärung).
• Patienten mit Phäochromozytom.
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktuelle chronische oder aktive Hepatitis B- oder C-Infektion, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordert.
• Anhaltende Infektion > Grad 2 NCI-CTCAE v4.0.
• Symptomatische metastasierende Gehirn- oder Meningealtumoren.
• Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde oder eines nicht heilenden Geschwürs (das nicht mit dem Tumor zusammenhängt) oder eines Knochenbruchs.
• Schwerer chirurgischer Eingriff oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
• Andere Prüfbehandlung während oder innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Verwendung aller zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitoren innerhalb von 2 Wochen oder 6 Halbwertszeiten des Wirkstoffs, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor der Einnahme des Studienmedikaments.
• Vorherige Bestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation. Nierenversagen, das eine Hämo- oder Peritonealdialyse erfordert.
• Dehydrationsgrad ≥1 NCI-CTCAE v4.0.
• Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen.
• Anhaltende Proteinurie ≥ Grad 3 NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 g/24 Stunden, gemessen anhand des Urinprotein-Kreatinin-Verhältnisses in einer zufälligen Urinprobe).
• Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung.
• Pleuraerguss oder Aszites, der eine Beeinträchtigung der Atemwege verursacht (Dyspnoe ≥ NCI-CTCAE Version 4.0 Grad 2).
• Vorgeschichte einer Organtransplantation (einschließlich Hornhauttransplantation).
• Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe der im Verlauf dieser Studie verabreichten Formulierungen.
• Jeder Malabsorptionszustand.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes dazu führt, dass der Proband für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist.
• Drogenmissbrauch, medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.

• Ausgeschlossen sind vorangegangene und begleitende Therapien und Medikamente

  • Gleichzeitige Krebstherapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, biologische Therapie oder Tumorembolisierung) mit Ausnahme der Studienbehandlung (Regorafenib, andere Wirkstoffe, die in Kombination mit Regorafenib untersucht werden).
  • Vorherige Anwendung von Regorafenib.
  • Gleichzeitige Anwendung eines anderen Prüfpräparats oder einer anderen Gerätetherapie (d. h. außerhalb der Studienbehandlung) während oder innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studie (Unterzeichnung der Einverständniserklärung).
  • Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.

  • Therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) oder mit Heparinen und Heparinoiden.

    --- Eine prophylaktische Antikoagulation wie unten beschrieben ist jedoch zulässig:

    • Niedrig dosiertes Warfarin (1 mg oral, einmal täglich) mit PT-INR ≤ 1,5 x ULN ist zulässig. Bei einigen Patienten, die Warfarin während der Regorafenib-Therapie einnahmen, wurde über seltene Blutungen oder Erhöhungen des PT-INR berichtet. Daher sollten Personen, die gleichzeitig Warfarin einnehmen, regelmäßig auf Veränderungen des PT, des PT-INR oder klinischer Blutungsepisoden überwacht werden.
    • Niedrig dosiertes Aspirin (≤ 100 mg täglich).
    • Prophylaktische Gabe von Heparin.
  • Verwendung jeglicher pflanzlicher Heilmittel (z.B. Johanniskraut [Hypericum perforatum])