Исследование с использованием регорафениба в качестве терапии второй или третьей линии при метастатическом медуллярном раке щитовидной железы

Критерии включения:

• Субъекты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменную форму информированного согласия. Подписанная форма информированного согласия должна быть надлежащим образом получена до проведения любой процедуры, связанной с исследованием.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель (3 месяца).
• Статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы ≤1.
• Гистологически или цитологически подтвержден диагноз метастатического медуллярного рака щитовидной железы.
• Задокументированное прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев до регистрации в исследовании в соответствии с критериями RECIST.
• Должен иметь хотя бы 1 участок измеримого заболевания по критериям RECIST по версии 1.1.
• Должен быть доступен архивный блок тканей или неокрашенные предметные стекла (из первичного или метастатического очага), в противном случае будет взят образец свежей биопсии ткани.
• Допускается любое количество ранее проведенных химиотерапевтических и таргетных терапий.
• Пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую линию таргетной терапии.

• Адекватная функция костного мозга, печени и почек по оценке следующих лабораторных требований в течение 3 недель до регистрации в исследовании:

  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН для субъектов с поражением печени раком)
  • Предел щелочной фосфатазы ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5 х ВГН для субъектов с поражением печени раком)
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН
  • Международное нормализованное отношение (МНО)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН. (Субъекты, которые профилактически лечатся таким агентом, как варфарин или гепарин, будут допущены к участию при условии, что не существует предварительных доказательств основного отклонения в параметрах свертывания крови. Будет проводиться тщательный мониторинг не реже одного раза в неделю до тех пор, пока МНО/ЧТВ не станет стабильным на основе измерения, которое проводится до введения дозы, как это определено местным стандартом медицинской помощи. (см. раздел 3.3)
  • Количество тромбоцитов > 100000/мм3, гемоглобин (Hb) > 9 г/дл, абсолютное число нейтрофилов (АНК) 1500/мм3. Переливание крови для соответствия критериям включения не допускается.
• Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до регистрации в исследовании. Женщины в постменопаузе (определяемые как отсутствие менструаций в течение как минимум 1 года) и женщины, стерилизованные хирургическим путем, не обязаны проходить тест на беременность. Определение адекватной контрацепции будет основываться на заключении исследователя.
• Субъекты (мужчины и женщины) детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции, начиная с момента подписания МКФ, и по крайней мере до 2 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Определение адекватной контрацепции будет основываться на суждении главного исследователя или назначенного сотрудника.
• Субъект должен быть в состоянии глотать и удерживать лекарство для приема внутрь.

Критерий исключения:

• Предварительное лечение регорафенибом.
• Предыдущее назначение на лечение во время этого исследования. Субъектам, навсегда исключенным из участия в исследовании, не будет разрешено повторно участвовать в исследовании.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст. [NCI-CTCAE v4.0] при повторном измерении), несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.

• Активное или клинически значимое сердечное заболевание, включая:

  • Застойная сердечная недостаточность — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) > Класс II.
  • Активная ишемическая болезнь сердца.
  • Сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии, кроме бета-блокаторов или дигоксина.
  • Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое), впервые возникшая стенокардия в течение 3 месяцев до рандомизации или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации.
• Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии.
• Любое кровотечение или кровотечение ≥ NCI CTCAE Grade 3 в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
• Субъекты с тромботическими, эмболическими, венозными или артериальными событиями, такими как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или эмболия легочной артерии в течение 6 месяцев после начала исследуемого лечения.
• Субъекты с любым ранее нелеченым или сопутствующим раком, который отличается по первичной локализации или гистологии, за исключением рака шейки матки in situ, пролеченного базально-клеточного рака или поверхностной опухоли мочевого пузыря. Допускаются субъекты, выжившие после радикального лечения рака и не имеющие признаков заболевания в течение более 3 лет до регистрации. Все виды лечения рака должны быть завершены не менее чем за 3 года до включения в исследование (т. е. до даты подписания формы информированного согласия).
• Больные феохромоцитомой.
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или текущая хроническая или активная инфекция гепатита В или С, требующая лечения противовирусной терапией.
• Текущая инфекция > 2 степени NCI-CTCAE v4.0.
• Симптоматические метастатические опухоли головного мозга или мозговых оболочек.
• Наличие незаживающей раны или незаживающей язвы (не связанной с опухолью) или перелома кости.
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата.
• Другое исследуемое лечение во время или в течение 30 дней до начала исследуемого лечения.
• Использование любых одобренных ингибиторов тирозинкиназы в течение 2 недель или 6 периодов полувыведения агена, в зависимости от того, что короче, до приема исследуемого препарата.
• Предшествующее облучение в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата. Почечная недостаточность, требующая гемо- или перитонеального диализа.
• Степень обезвоживания ≥1 NCI-CTCAE v4.0.
• Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в медикаментозном лечении.
• Стойкая протеинурия ≥ 3 степени NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 г/24 часа, измерено по соотношению белок/креатинин в моче в произвольной пробе мочи).
• Интерстициальное заболевание легких с сохраняющимися признаками и симптомами на момент получения информированного согласия.
• Плевральный выпот или асцит, вызывающий нарушение дыхания (≥ NCI-CTCAE версии 4.0, одышка 2 степени).
• История аллотрансплантации органов (включая трансплантацию роговицы).
• Известная или предполагаемая аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам составов, принимаемых в ходе этого исследования.
• Любое состояние мальабсорбции.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании.
• Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию субъекта в исследовании или оценке результатов исследования.

• Исключенные методы лечения и лекарства, предшествующие и сопутствующие

  • Сопутствующая противораковая терапия (химиотерапия, лучевая терапия, хирургическое вмешательство, иммунотерапия, биологическая терапия или эмболизация опухоли), кроме исследуемого лечения (регорафениб, другие исследуемые препараты в комбинации с регорафенибом).
  • Предшествующее использование регорафениба.
  • Одновременное использование другого исследуемого препарата или устройства для терапии (т. е. вне исследуемого лечения) во время или в течение 4 недель после включения в исследование (подписание формы информированного согласия).
  • Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата.

  • Терапевтическая антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К (например, варфарином) или гепаринами и гепариноидами.

    --- Тем не менее, профилактическая антикоагулянтная терапия, как описано ниже, разрешена:

    • Варфарин в низких дозах (1 мг перорально один раз в день) с ПВ-МНО ≤ 1,5 x ВГН разрешен. Сообщалось о нечастых кровотечениях или повышении PT-INR у некоторых пациентов, принимавших варфарин во время терапии регорафенибом. Таким образом, субъекты, одновременно принимающие варфарин, должны регулярно контролироваться на предмет изменений ПВ, ПВ-МНО или эпизодов клинического кровотечения.
    • Низкие дозы аспирина (≤ 100 мг в день).
    • Профилактические дозы гепарина.
  • Использование любого растительного лекарственного средства (например, Зверобой продырявленный [Hypericum perforatum])