Uno studio che utilizza Regorafenib come terapia di seconda o terza linea nel carcinoma tiroideo midollare metastatico

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare il modulo di consenso informato scritto. Un modulo di consenso informato firmato deve essere opportunamente ottenuto prima dello svolgimento di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Età ≥ 18 anni.
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane (3 mesi).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group ≤1.
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di carcinoma midollare della tiroide metastatico.
• Progressione della malattia documentata entro 6 mesi prima della registrazione dello studio, come definito dai criteri RECIST.
• Deve avere almeno 1 sede di malattia misurabile secondo i criteri RECIST, dalla versione 1.1.
• Devono essere disponibili blocchi di tessuto d'archivio o vetrini non colorati (dal sito primario o metastatico), altrimenti verrà raccolto un campione fresco di biopsia tissutale.
• È consentito qualsiasi numero di precedenti chemioterapie e terapie mirate.
• I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea precedente di terapia mirata.

• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai seguenti requisiti di laboratorio entro 3 settimane prima della registrazione allo studio:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte i limiti superiori della norma (ULN)
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN per soggetti con interessamento epatico del tumore)
  • Limite di fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN per soggetti con interessamento epatico del tumore)
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
  • Rapporto normalizzato internazionale (INR)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 x ULN. (I soggetti trattati profilatticamente con un agente come warfarin o eparina potranno partecipare a condizione che non esistano prove precedenti di anormalità sottostante nei parametri della coagulazione. Verrà eseguito un attento monitoraggio delle valutazioni almeno settimanali fino a quando l'INR/PTT non sarà stabile sulla base di una misurazione pre-dose come definito dallo standard di cura locale. (Vedi Sezione 3.3)
  • Conta piastrinica > 100000/mm3, emoglobina (Hb) > 9 g/dL, conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1500/mm3. Non saranno consentite trasfusioni di sangue per soddisfare i criteri di inclusione.
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni prima della registrazione allo studio. Le donne in post-menopausa (definite senza mestruazioni da almeno 1 anno) e le donne sterilizzate chirurgicamente non sono tenute a sottoporsi al test di gravidanza. La definizione di contraccezione adeguata sarà basata sul giudizio dello sperimentatore.
• I soggetti (uomini e donne) in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata a partire dalla firma dell'ICF fino ad almeno 2 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. La definizione di contraccezione adeguata sarà basata sul giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato.
• Il soggetto deve essere in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con regorafenib.
• Assegnazione precedente al trattamento durante questo studio. I soggetti definitivamente ritirati dalla partecipazione allo studio non potranno rientrare nello studio.
• Ipertensione non controllata (pressione sistolica > 140 mm Hg o pressione diastolica > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] su misurazioni ripetute) nonostante una gestione medica ottimale.

• Malattie cardiache attive o clinicamente significative tra cui:

  • Insufficienza cardiaca congestizia - New York Heart Association (NYHA) > Classe II.
  • Malattia coronarica attiva.
  • Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina.
  • Angina instabile (sintomi anginosi a riposo), angina di nuova insorgenza entro 3 mesi prima della randomizzazione o infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia.
• Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 NCI CTCAE entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio.
• - Soggetti con eventi trombotici, embolici, venosi o arteriosi, come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio.
• - Soggetti con qualsiasi tumore precedentemente non trattato o concomitante che sia distinto nel sito primario o nell'istologia ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, del carcinoma basocellulare trattato o del tumore superficiale della vescica. Sono ammessi i soggetti che sopravvivono a un cancro che è stato trattato in modo curativo e senza evidenza di malattia per più di 3 anni prima della registrazione. Tutti i trattamenti contro il cancro devono essere completati almeno 3 anni prima dell'ingresso nello studio (ovvero, data della firma del modulo di consenso informato).
• Pazienti con feocromocitoma.
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da epatite B o C cronica o attiva in corso che richiede trattamento con terapia antivirale.
• Infezione in corso > Grado 2 NCI-CTCAE v4.0.
• Cervello metastatico sintomatico o tumori meningei.
• Presenza di una ferita che non guarisce, o di un'ulcera che non guarisce (che non è correlata al tumore) o di una frattura ossea.
• Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Altro trattamento sperimentale durante o entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Uso di qualsiasi inibitore della tirosin-chinasi approvato entro 2 settimane o 6 emivite dell'agen, a seconda di quale sia più breve, prima di ricevere il farmaco in studio.
• Radiazione precedente entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. Insufficienza renale che richiede dialisi emo o peritoneale.
• Grado di disidratazione ≥1 NCI-CTCAE v4.0.
• Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci.
• Proteinuria persistente ≥ Grado 3 NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 g/24 ore, misurata dal rapporto proteine ​​urinarie:creatinina su un campione di urina casuale).
• Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso al momento del consenso informato.
• Versamento pleurico o ascite che causa compromissione respiratoria (≥ NCI-CTCAE versione 4.0 Grado 2 dispnea).
• Storia di allotrapianto d'organo (compreso il trapianto di cornea).
• Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti delle formulazioni fornite nel corso di questo studio.
• Qualsiasi condizione di malassorbimento.
• Donne in gravidanza o che allattano.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il soggetto inidoneo alla partecipazione allo studio.
• Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.

• Esclusi terapie e medicazioni, pregresse e concomitanti

  • Terapia anticancro concomitante (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologica o embolizzazione del tumore) diversa dal trattamento in studio (regorafenib, altri agenti studiati in combinazione con regorafenib).
  • Uso precedente di regorafenib.
  • Uso concomitante di un altro farmaco sperimentale o terapia del dispositivo (ovvero, al di fuori del trattamento in studio) durante o entro 4 settimane dall'ingresso nello studio (firma del modulo di consenso informato).
  • Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.

  • Anticoagulazione terapeutica con antagonisti della vitamina K (es. warfarin) o con eparine ed eparinoidi.

    --- Tuttavia, è consentita la profilassi anticoagulante come descritto di seguito:

    • È consentito il warfarin a basso dosaggio (1 mg per via orale, una volta al giorno) con PT-INR ≤ 1,5 x ULN. In alcuni soggetti che assumevano warfarin durante la terapia con regorafenib sono stati riportati rari sanguinamenti o aumenti del PT-INR. Pertanto, i soggetti che assumono warfarin in concomitanza devono essere monitorati regolarmente per eventuali variazioni di PT, PT-INR o episodi clinici di sanguinamento.
    • Aspirina a basso dosaggio (≤ 100 mg al giorno).
    • Dosi profilattiche di eparina.
  • L'uso di qualsiasi rimedio a base di erbe (ad es. Erba di San Giovanni [Hypericum perforatum])