Eine genomweite Assoziationsstudie zum Endophänotyp des räumlichen Arbeitsgedächtnisses bei ADHS

Die Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), die durch Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität gekennzeichnet ist, ist eine früh einsetzende, hoch erbliche, klinisch heterogene, langfristig beeinträchtigende Störung mit enormen Auswirkungen auf Einzelpersonen, Familien und Gesellschaften. Unser Forschungsteam hat eine Reihe von biologischen Studien zu Defiziten des räumlichen Arbeitsgedächtnisses bei ADHS durchgeführt, und substanzielle Beweise deuten darauf hin, dass Defizite des räumlichen Arbeitsgedächtnisses der wichtige neuropsychologische Biomarker mit translationalen Werten und günstigen endophänotypischen Eigenschaften für ADHS sind. Trotz der Fülle molekulargenetischer Studien zu ADHS waren die genetischen Ätiologien von ADHS nicht schlüssig. Da genetische Studien zu Endophänotypen mehr Informationen über genetische und Gehirnprozesse bieten können, kann der endophänotypische Ansatz die statistische Aussagekraft effizient verbessern und genomweite Assoziationsstudien (GWAS) in viel kleineren Stichproben anwendbar machen. Bisher gibt es keine GWAS-Studie zu Defiziten des räumlichen Arbeitsgedächtnisses bei ADHS.

Dies ist ein 3-Jahres-Projekt. Unsere früheren Studien haben Blutproben und räumliche Arbeitsgedächtnisdaten von 382 Patienten mit ADHS und 150 gesunden Probanden gesammelt. In diesem 3-Jahres-Projekt werden wir 232 gesunde Probanden im Alter von 7-18 Jahren rekrutieren. Die Maßnahmen umfassen (1) Interviews zur Psychopathologie (K-SADS-E), (2) Fragebögen zur Messung von ADHS-Symptomen (SNAP-IV) und (3) neuropsychologische Tests: Spatial Working Memory-Aufgabe des CANTAB. Im ersten Jahr wird eine fallbezogene GWAS zum räumlichen Arbeitsgedächtnis (n = 254) durchgeführt. Im zweiten Jahr wird eine reine Kontroll-GWAS zum räumlichen Arbeitsgedächtnis (n = 254) durchgeführt. Im dritten Jahr werden die Ergebnisse der ersten beiden GWAS in einer Validierungsstichprobe repliziert, die aus 128 Patienten mit ADHS und 128 gesunden Kontrollpersonen besteht.

Durch sorgfältige Berechnung bietet eine Stichprobengröße von 382 ADHS-Probanden eine ausreichende Aussagekraft, um genomweite signifikante genetische Variationen zu erkennen und die Ergebnisse in einer unabhängigen Validierungsstichprobe zu replizieren. Wir erwarten, die Beziehung zwischen genetischen Variationen von ADHS und dem Endophänotyp des räumlichen Arbeitsgedächtnisses zu identifizieren. Unsere Ergebnisse werden wesentlich zu unserem Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen von ADHS beitragen, insbesondere des pathologischen Wegs von den Genen über den Endophänotyp bis hin zu Verhaltensphänotypen.