SJ733-induzierte Malaria-Challenge-Studie im Blutstadium (SJ733IBSMCS)

Einschlusskriterien:

• Erwachsene, Männer und Frauen im nicht gebärfähigen Alter (WNCBP gemäß Definition in Abschnitt 6.17), Teilnehmer zwischen 18 und einschließlich 55 Jahren, die nicht alleine leben (vom Tag 0 bis mindestens zum Ende der medikamentösen Behandlung gegen Malaria) und sind für die Dauer des Versuchs (maximal 6 Wochen) erreichbar und verfügbar.
• Körpergewicht mindestens 50,0 kg, Body-Mass-Index zwischen 18,0 und 32,0 kg/m2, inklusive.
• Durch eine umfassende klinische Beurteilung (ausführliche Anamnese und vollständige körperliche Untersuchung) als gesund bescheinigt.

• Normale Vitalzeichen nach 5 Minuten Ruhe in Rückenlage:

  90 mmHg ≤ systolischer Blutdruck (SBP) ≤ 140 mmHg, 50 mmHg ≤ diastolischer Blutdruck (DBP) ≤ 90 mmHg, 40 Schläge pro Minute ≤ Herzfrequenz (HF) ≤ 100 Schläge pro Minute.

• Normales Standard-12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) nach 5 Minuten Ruhe in Rückenlage; QTcF≤450 ms ohne atrioventrikulären Block zweiten oder dritten Grades oder abnormale T-Wellen-Morphologie.
• Laborparameter innerhalb des normalen Bereichs, es sei denn, der Prüfer hält eine Anomalie für klinisch irrelevant für gesunde Teilnehmer, die an dieser klinischen Untersuchung teilnehmen, gemäß den vom Sponsor genehmigten klinisch akzeptablen Laborbereichen, die vor Studienbeginn dokumentiert wurden. Insbesondere sollten Serumkreatinin, hepatische Transaminaseenzyme (Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase) und Gesamtbilirubin (es sei denn, der Teilnehmer hat ein Gilbert-Syndrom dokumentiert) die vom Sponsor genehmigten akzeptablen Bereiche nicht überschreiten und das Hämoglobin muss gleich oder höher als die Untergrenze sein des Normalbereichs.
• Männliche Teilnehmer müssen einer Verhütungsmethode mit doppelter Barriere zustimmen, einschließlich Kondom plus Diaphragma oder Kondom plus Spirale oder Kondom plus stabiles orales/transdermales/injizierbares hormonelles Kontrazeptivum durch die Partnerin für mindestens 7 Tage vor dem Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 90 Tage nach der 5. Halbwertszeit der letzten Dosis des Studienmedikaments (Halbwertszeit von ~20 Stunden). Abstinente Teilnehmer müssen dem Beginn einer Doppelbarriere-Methode zustimmen, wenn sie während der Studie und bis zu 95 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments sexuelle Beziehungen eingehen.
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben.

Ausschlusskriterien:

• Jegliche Vorgeschichte von Malaria oder Teilnahme an einer früheren Malaria-Challenge-Studie.
• Darf in den letzten 12 Monaten nicht in eine Malaria-Endemieregion gereist sein oder dort gelebt haben (>2 Wochen) oder im Verlauf der Studie eine Reise in eine Malaria-Endemieregion geplant haben (Endemieregionen siehe http://www.map .ox.ac.uk/browse-resources/).
• Hat Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (definiert als >10 %, 5-Jahres-Risiko für Personen über 35 Jahre), ermittelt durch den australischen Absolute Cardiocular Disease Risk Calculator (http://www.cvdcheck.org.au/ ). Zu den Risikofaktoren zählen Geschlecht, Alter, systolischer Blutdruck (mm/Hg), Raucherstatus, Gesamt- und HDL-Cholesterin (mmol/L) sowie der gemeldete Diabetesstatus.
• Geschichte der Splenektomie.
• Vorliegen oder Vorgeschichte einer Arzneimittelüberempfindlichkeit oder einer allergischen Erkrankung, die von einem Arzt diagnostiziert und behandelt wurde, oder Vorgeschichte einer schweren allergischen Reaktion, Anaphylaxie oder Krämpfe nach einer Impfung oder Infusion.
• Vorliegen aktueller oder vermuteter schwerwiegender chronischer Erkrankungen wie Herz- oder Autoimmunerkrankungen (HIV oder andere Immundefekte), insulinabhängiger und nicht insulinabhängiger Diabetes (ausgenommen Glukoseintoleranz, wenn E03 erfüllt ist), fortschreitende neurologische Erkrankung, schwere akute oder fortschreitende Mangelernährung Lebererkrankungen, akute oder fortschreitende Nierenerkrankungen, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, Asthma, Epilepsie oder Zwangsstörungen, Hautkarzinome, ausgenommen nicht übertragbare Hautkrebsarten wie Basalzell- und Plattenepithelkarzinome.
• Geschichte der Lichtempfindlichkeit.
• Vorgeschichte eines G6PD-Mangels.
• Teilnehmer mit Schizophrenie, bipolarer Erkrankung oder einer anderen schweren (behindernden) chronischen psychiatrischen Diagnose in der Vorgeschichte, einschließlich Depression oder der Einnahme von Psychopharmaka, oder die in den letzten 5 Jahren vor der Einschreibung wegen einer psychiatrischen Erkrankung ins Krankenhaus eingeliefert wurden, in der Vorgeschichte einen Selbstmordversuch oder eine Entbindung hatten wegen Gefahr für sich selbst oder andere.
• Migräne, wiederkehrende Übelkeit und/oder Erbrechen (mehr als zweimal im Monat).
• Vorliegen einer akuten Infektionskrankheit oder Fieber (z. B. sublinguale Temperatur ≥ 38,5 °C) innerhalb der fünf Tage vor der Impfung mit Malariaparasiten.
• Hinweise auf eine akute Erkrankung innerhalb der vier Wochen vor dem Test vor dem Screening, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit der Teilnehmer gefährden könnte.
• Signifikante interkurrente Erkrankung jeglicher Art, insbesondere Leber-, Nieren-, Herz-, Lungen-, neurologische, rheumatologische oder Autoimmunerkrankung gemäß Anamnese, körperlicher Untersuchung und/oder Laboruntersuchungen einschließlich Urinanalyse.
• Der Teilnehmer hat eine klinisch bedeutsame Krankheit oder einen Zustand oder eine Krankheit, die die Absorption, Verteilung oder Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen könnte, z. B. Gastrektomie, Durchfall.
• Teilnahme an einer Prüfproduktstudie innerhalb der 12 Wochen vor der Studie.
• Teilnahme an einer Forschungsstudie, die eine Blutentnahme (mehr als 450 ml/Bluteinheit) oder eine Blutspende an die Blutbank des Roten Kreuzes (oder einer anderen) in den 8 Wochen vor der Behandlung mit dem Medikament in der Studie beinhaltet.
• Der Teilnehmer ist nicht bereit, die Blutspende an das ARCBS um 6 Monate aufzuschieben.
• Medizinische Notwendigkeit für intravenöse Immunglobulin- oder Bluttransfusionen.
• Teilnehmer, der jemals eine Bluttransfusion erhalten hat.
• Symptomatische posturale Hypotonie beim Screening, unabhängig vom Blutdruckabfall, oder asymptomatische posturale Hypotonie, definiert als ein Abfall des systolischen Blutdrucks um ≥ 20 mmHg innerhalb von 2–3 Minuten beim Wechsel von der Rücken- in die Stehposition.
• Anamnese oder Vorhandensein von Alkoholmissbrauch (Alkoholkonsum von mehr als 40 g pro Tag) oder Drogengewöhnung oder früherer intravenöser Konsum einer illegalen Substanz.
• Tabakkonsum von mehr als 5 Zigaretten oder einer gleichwertigen Menge pro Tag und Unfähigkeit, während der Studie mit dem Rauchen aufzuhören.
• Einnahme von Mohnsamen innerhalb der 24 Stunden vor der Screening-Blutuntersuchung (die Teilnehmer werden telefonisch darauf hingewiesen, in diesem Zeitraum keine Mohnsamen zu konsumieren).
• Übermäßiger Konsum von Getränken auf Xanthinbasis, einschließlich Red Bull, Schokolade usw., mehr als 400 mg Koffein pro Tag (mehr als 4 Tassen oder Gläser pro Tag).
• Jede Impfung innerhalb der letzten 28 Tage.
• Alle Kortikosteroide, entzündungshemmende Medikamente, Immunmodulatoren oder Antikoagulanzien. Jeder Teilnehmer, der derzeit eine immunsuppressive Therapie erhält oder zuvor erhalten hat, einschließlich systemischer Steroide einschließlich adrenocorticotropem Hormon (ACTH) oder inhalativer Steroide in Dosierungen, die mit einer Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse verbunden sind, wie z. B. 1 mg/kg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent oder Chronischer Gebrauch von inhalativen hochwirksamen Kortikosteroiden (Budesonid 800 Mikrogramm pro Tag oder Fluticason 750 Mikrogramm).
• Jede kürzlich (weniger als 6 Wochen) oder laufende systemische Therapie mit einem Antibiotikum oder Medikament mit potenzieller Antimalariaaktivität (Chloroquin, Piperaquin, Benzodiazepin, Flunarizin, Fluoxetin, Tetracyclin, Azithromycin, Clindamycin, Hydroxychloroquin usw.).
• Jeder Teilnehmer, der nach Einschätzung des Prüfarztes während der Studie wahrscheinlich nicht konform ist oder aufgrund eines Sprachproblems oder einer schlechten geistigen Entwicklung nicht kooperieren kann.
• Jeder Teilnehmer an der Ausschlussfrist einer früheren Studie gemäß den geltenden Vorschriften.
• Jeder Teilnehmer, der alleine lebt (vom Tag 0 bis mindestens zum Ende der Behandlung mit Malariamedikamenten).
• Jeder Teilnehmer, der während der Dauer des Versuchs und bis zu 2 Wochen nach Ende des Studienbesuchs im Notfall nicht erreichbar ist.
• Alle Mitarbeiter des Sponsors oder Mitarbeiter des Forschungsstandorts, die direkt an dieser Studie beteiligt sind, oder deren unmittelbare Familienangehörige, definiert als Ehepartner, Eltern, Geschwister oder Kinder, unabhängig davon, ob sie leiblich oder gesetzlich adoptiert sind.
• Jeder Teilnehmer ohne guten peripheren Venenzugang. Männlicher Teilnehmer mit einer Partnerin, die zum Zeitpunkt der Verabreichung der Studienmedikation schwanger ist oder stillt.
• Positives Ergebnis bei einem der folgenden Tests: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs Ag), Anti-Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc-Ab), Anti-Hepatitis-C-Virus-Antikörper (Anti-HCV), Anti-Human-Immundefizienz-Virus 1 und 2 Antikörper (Anti-HIV1- und Anti-HIV2-Ab).
• Ein positiver Urin-Drogentest beim Screening, vor der Impfung oder vor einer SJ733-Dosis. Jedes in Tabelle 2 (Drogenscreening) aufgeführte Medikament im Urin-Drogenscreening, es sei denn, es gibt eine für den medizinischen Prüfer akzeptable Erklärung (z. B. der Teilnehmer hat im Voraus angegeben, dass er ein verschreibungspflichtiges oder rezeptfreies Produkt konsumiert hat, das das nachgewiesene Medikament enthielt) und/ oder der Teilnehmer hat bei einem erneuten Test durch das Pathologielabor ein negatives Urin-Drogentestergebnis.
• Ein positiver Alkohol-Atemtest beim Screening, vor der Impfung oder vor einer SJ733-Dosis.
• Herz-/QT-Risiko:
• Bekannte vorbestehende Verlängerung des QTcB/QTcF-Intervalls, die als klinisch signifikant angesehen wird.
• Vorgeschichte symptomatischer Herzrhythmusstörungen oder klinisch relevanter Bradykardie. Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie.
• Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG) im standardmäßigen 12-Kanal-EKG (beim Screening), die nach Ansicht des Prüfarztes klinisch relevant sind oder die EKG-Analyse beeinträchtigen.
• Eine Vorgeschichte klinisch signifikanter EKG-Anomalien.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen SJ733 oder einen seiner Hilfsstoffe oder Artemether oder andere Artemisinin-Derivate, Lumefantrin oder andere Arylaminoalkohole.
• Unwilligkeit, mindestens 28 Tage vor Beginn der Studie (Impfung, Tag 0) und für die gesamte Studiendauer auf den Verzehr von Zitrusfrüchten (Grapefruit, Sevilla-Orange usw.) zu verzichten.
• Unwilligkeit, vom Zeitpunkt der Impfung (Tag 0) bis zum Ende der Malariabehandlung auf den Verzehr chininhaltiger Lebensmittel/Getränke wie Tonic Water und Lemon Bitter zu verzichten.
• Einnahme von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln und pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln (z. B. Johanniskraut) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Verabreichung der Impfung. (Ausnahmsweise kann Ibuprofen (bevorzugt) in Dosen von bis zu 1,2 g/Tag oder Paracetamol in Dosen von bis zu 2 g/Tag verwendet werden. Die eingeschränkte Verwendung anderer nicht verschreibungspflichtiger Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel, von denen nicht angenommen wird, dass sie die Sicherheit des Probanden oder die Gesamtergebnisse der Studie beeinträchtigen, kann im Einzelfall nach Genehmigung durch den Sponsor in Absprache mit dem Prüfer zulässig sein.) (Hinweis: Diazepam beeinträchtigt die Analyse der Blutspiegel von SJ733 und sollte daher mindestens 8 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments nicht verwendet worden sein.)
• Bekannte schwere Reaktion auf Mückenstiche außer lokalem Juckreiz und Rötung. Die Teilnehmer werden gebeten, von der Rekrutierung bis zum Abschluss der Studie keine nicht zugelassenen Begleitmedikamente einzunehmen.

Teilnehmer, die aus einem der oben genannten Gründe von der Teilnahme an Studientagen ausgeschlossen sind, können berechtigt sein, an einem verschobenen Zeitplan teilzunehmen, wenn der Prüfer dies für angemessen hält.