Gezielte Hypothermie versus gezielte Normothermie nach Herzstillstand außerhalb des Krankenhauses (TTM-2)
Gezielte Hypothermie versus gezielte Normothermie nach Herzstillstand außerhalb des Krankenhauses (TTM2) – eine randomisierte klinische Studie
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Die TTM2-Studie ist eine Fortsetzung der Zusammenarbeit, die zur vorherigen Studie zum gezielten Temperaturmanagement nach einem Herzstillstand außerhalb des Krankenhauses (im Folgenden: TTM1) geführt hat. Mit seiner geplanten Größe wird es die TTM1-Studie als größte Studie zum Temperaturmanagement als Behandlung nach einem Herzstillstand ablösen.
Die TTM1-Studie (NCT01020916) war eine multizentrische, multinationale, ergebnisbewerterblinde, randomisierte klinische Parallelgruppenstudie, in der zwei strenge Zieltemperaturregime von 33 °C und 36 °C bei erwachsenen Patienten verglichen wurden, die eine anhaltende Rückkehr des Spontankreislaufs hatten und sind bewusstlos nach einem Herzstillstand außerhalb des Krankenhauses, wenn er ins Krankenhaus eingeliefert wird. Die Studie zeigte keinen Unterschied im Überleben bis zum Ende der Studie (Hazard Ratio mit einer Punktschätzung zugunsten von 36 °C von 1,06 (95 % Konfidenzintervall 0,89–1,28; P=0,51) oder neurologische Funktion sechs Monate nach dem Stillstand, gemessen mit CPC und mRS.
Die geplante Studie ist eine internationale, multizentrische, nichtkommerzielle, randomisierte Parallelgruppenstudie, in der eine Zieltemperatur von 33 °C nach Herzstillstand mit Normothermie und einer frühen Behandlung von Fieber verglichen wird.
Patienten, die für die Aufnahme in Frage kommen, sind bewusstlose erwachsene Patienten mit OHCA einer vermuteten kardialen Ursache mit stabiler Rückkehr des Spontankreislaufs. Die Randomisierung wird von einem Arzt in der Notaufnahme, in der Angiographie-Suite oder auf der Intensivstation über eine webbasierte Anwendung unter Verwendung von permutierten Blöcken mit unterschiedlichen Größen, stratifiziert nach Standort, durchgeführt. Aufgrund der Art des Eingriffs wird das Gesundheitspersonal gegenüber dem Eingriff nicht verblindet. Die Ärzte, die die Ergebnisse bewerten, sind jedoch gegenüber der Temperaturzuweisung verblindet, ebenso wie diejenigen, die Prognosen erstellen.
Der Interventionszeitraum beginnt zum Zeitpunkt der Randomisierung. Die Kühlung in der Hypothermiegruppe erfolgt durch kalte Flüssigkeiten und modernste Kühlgeräte (intravaskuläre oder körperoberflächenapplizierte Closed-Loop-Systeme). Angestrebt wird zunächst eine Körpertemperatur von 33,0°C. Wenn dies erreicht ist, beträgt die Zieltemperatur bis 28 Stunden nach der Randomisierung 33 °C. Wenn 28 Stunden vergangen sind, beginnt die allmähliche Wiedererwärmung mit einer Rate von 1/3 °C pro Stunde, wodurch 12 Stunden für die Wiedererwärmung zur Verfügung stehen.
Im Normothermie-Arm gilt es, durch konservative Maßnahmen eine Temperatur größer oder gleich 37,8°C zu vermeiden. Wenn eine einzelne Temperatur von 37,8° oder mehr gemessen wird, sollte eine aktive Kühlung mit einem Gerät eingeleitet und bis 40 Stunden nach der Randomisierung aufrechterhalten werden.
Alle Teilnehmer werden während des Interventionszeitraums von 40 Stunden sediert, mechanisch beatmet und hämodynamisch unterstützt. Teilnehmer in beiden Armen, die nach 40 Stunden im Koma bleiben, sollten bis 72 Stunden nach der Randomisierung auf einem normothermischen Niveau (36,5–37,7 °C) gehalten werden, und aktive Erwärmung sollte vermieden werden.
Teilnehmer, die vier Tage nach der Randomisierung bewusstlos bleiben, werden gemäß einem konservativen Protokoll bewertet, das auf den Empfehlungen des European Resuscitation Council zum Absetzen lebenserhaltender Therapien basiert.
Die Nachsorge erfolgt am:
1 Monat (persönlich oder telefonisch), Beurteilung nach der modifizierten Rankin-Skala (mRS)
6 Monate (face-to-face), Bewertung nach mRS-Skala. Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität mittels EQ5D-5L.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Melbourne, Australien
- Austin Hospital
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Sydney, Australien
- Nepean Hospital
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Sydney, Australien
- Royal North Shore Hospital
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New South Wales
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Newcastle, New South Wales, Australien
- John Hunter Hospital
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Sydney, New South Wales, Australien
- Concord Repatriation General Hospital
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Sydney, New South Wales, Australien
- Liverpool Hospital
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Sydney, New South Wales, Australien
- St Vincent's Hospital
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Queensland
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Brisbane, Queensland, Australien
- Princess Alexandra Hospital
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Victoria
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Epping, Victoria, Australien
- Northern Hospital
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Melbourne, Victoria, Australien
- The Alfred
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Brussels, Belgien
- Erasme Hospital
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Genk, Belgien
- Ziekenhuis Oost-Limburg
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Berlin, Deutschland
- Charité, Campus Virchow
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Aarhus, Dänemark
- Aarhus University Hospital
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Limoges, Frankreich
- CHU Dupuytren
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Nantes, Frankreich
- CHU Nantes
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Paris, Frankreich
- Lariboisière Hospital
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Paris, Frankreich
- Cochin University Hospital
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Versailles, Frankreich
- Versailles Hospital
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Genova, Italien
- San Martino Hospital
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Modena, Italien
- Modena NOCSAE Hospital
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Christchurch, Neuseeland
- Christchurch Hospital
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Wellington, Neuseeland, 6021
- Wellington Hospital
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Arendal, Norwegen
- Sorlandet hospital
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Bergen, Norwegen
- Haukeland hospital
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Oslo, Norwegen
- Oslo University Hospital
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Trondheim, Norwegen
- St. Olav's University Hospital
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Gothenburg, Schweden
- Sahlgrenska University Hospital
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Helsingborg, Schweden, 251 87
- Helsingborgs hospital
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Karlstad, Schweden, 652 30
- Centralsjukhuset i Karlstad
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Linköping, Schweden
- Linköping University Hospital
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Skövde, Schweden
- Skaraborgs Sjukhus
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Stockholm, Schweden
- Sodersjukhuset
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Stockholm, Schweden
- Capio St:Göran
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Trollhättan, Schweden, 461 73
- Norra Älvsborgs Länssjukhus (NÄL)
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Uppsala, Schweden
- Akademiska sjukhuset
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Örebro, Schweden
- Örebro University Hospital
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Halland
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Halmstad, Halland, Schweden, 302 33
- Hallands hospital
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Skåne
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Lund, Skåne, Schweden, 22185
- Skane University Hospital - Lund
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Malmö, Skåne, Schweden, 22185
- Skane University Hospital - Malmö
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Bern, Schweiz
- University Hospital Bern, Inselspital
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Lausanne, Schweiz
- University Hospital of Lausanne
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Lugano, Schweiz
- Cardiocentro Ticino
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Saint Gallen, Schweiz
- Kantonsspital St.Gallen
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Zürich, Schweiz
- Zurich University Hospital
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Hradec Králové, Tschechien
- Hradec Kralove Hospital
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Liberec, Tschechien
- Liberec Hospital
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Prague, Tschechien
- General University Hospital
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New York
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Rochester, New York, Vereinigte Staaten, 55905
- Mayo Clinic Hospital-St. Mary's Campus
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15213
- UPMC-Presbyterian
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Basildon, Vereinigtes Königreich
- Basildon and Thurrock Hospitals NHS Foundation Trust - Essex CTC
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Belfast, Vereinigtes Königreich
- Royal Victoria Hospital
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Birmingham, Vereinigtes Königreich
- Birmingham University Hospital
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Bournemouth, Vereinigtes Königreich
- Royal Bournemouth and Christchurch Hospitals NHS Foundation Trust
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Bristol, Vereinigtes Königreich
- Bristol Royal Infirmary
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Cardiff, Vereinigtes Königreich
- University Hospital of Wales
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Manchester, Vereinigtes Königreich
- Manchester Royal Infirmary
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Portsmouth, Vereinigtes Königreich
- Queen Alexandra Hospital
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Reading, Vereinigtes Königreich
- Royal Berkshire Hospital
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Innsbruck, Österreich
- Innsbruck University Hospital
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Außerklinischer Herzstillstand
- Vermutete kardiale Ursache des Herzstillstands
- Bewusstlos mit einem VIER-Score <M4 (kein Befolgen verbaler Befehle)
- Stabile Rückkehr der Spontanzirkulation (20 min)
- Für die Intensivbehandlung uneingeschränkt geeignet
- Aufnahme innerhalb von 180 Minuten nach ROSC
Ausschlusskriterien:
- Unbemerkter Herzstillstand mit einem anfänglichen Asystolierhythmus
- Eintrittstemperatur <30°C.
- Auf ECMO vor ROSC
- Offensichtliche oder vermutete Schwangerschaft
- Intrakranielle Blutung
- Auf ECMO vor ROSC
- Schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit Langzeit-Sauerstofftherapie zu Hause
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Verdreifachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Aktiver Komparator: Normothermie
Standardversorgung mit frühzeitiger Fieberbehandlung.
Aktive Temperaturkontrolle mit einem Gerät wird verwendet, wenn der Patient eine Temperatur von mindestens 37,8 °C entwickelt.
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Normothermie und Standardpflege – Verwendung eines Geräts zur Temperaturkontrolle, wenn die Temperatur größer oder gleich 37,8 °C ist
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Experimental: Unterkühlung
Gezieltes Temperaturmanagement auf 33°C für bis zu 28h.
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Schnelles Abkühlen auf unter 33 °C, gefolgt von Temperaturkontrolle bei 33 °C für bis zu 28 Stunden.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Mortalität
Zeitfenster: 180 Tage
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Landmark Mortalität nach 180 Tagen
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180 Tage
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Schlechtes funktionelles Ergebnis
Zeitfenster: 180 Tage
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Bewertet anhand der modifizierten Rankin-Skala (mRS), wobei eine Punktzahl von 4-6 ein schlechtes Ergebnis darstellt.
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180 Tage
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Tage am Leben außerhalb des Krankenhauses
Zeitfenster: 180 Tage.
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Anzahl der Tage am Leben innerhalb von 180 Tagen nach der ersten Entlassung aus dem Krankenhaus.
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180 Tage.
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Lebensqualität
Zeitfenster: 180 Tage
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Gesundheitsbezogene Lebensqualität - EQ-5D (VAS-Skala)
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180 Tage
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Lebensqualität
Zeitfenster: 180 Tage
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Gesundheitsbezogene Lebensqualität - EQ-5D (Indexwert)
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180 Tage
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Überleben bis zum Ende des Prozesses
Zeitfenster: 180 Tage nach Randomisierung des letzten Patienten
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Mortalität.
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180 Tage nach Randomisierung des letzten Patienten
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Niklas Nielsen, MD, PhD, Helsingborgs lasarett, Region Skåne, Sweden
- Hauptermittler: Hans Friberg, MD, PhD, Lund University Hospital, Lund, Sweden
- Hauptermittler: Tobias Cronberg, MD, PhD, Lund University Hospital, Lund, Sweden
- Hauptermittler: Jan Hovdenes, MD, PhD, Oslo University Hospital, Oslo, Norway
- Hauptermittler: Matt P Wise, MD, PhD, University Hospital of Wales, Cardiff, UK
- Hauptermittler: Clifton W Callaway, MD, PhD, University of Pittsburgh, Pittsburgh, USA
- Hauptermittler: Christian Storm, MD, PhD, Charité-University Medicine (Berlin, Germany)
- Hauptermittler: Alain Cariou, MD, PhD, Université Paris Descartes, France
- Hauptermittler: David Erlinge, MD, PhD, Lund University Hospital, Lund, Sweden
- Hauptermittler: Christian Rylander, MD, PhD, Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden
- Hauptermittler: Josef Dankiewicz, MD, PhD, Skåne University Hospital Lund
- Hauptermittler: Mauro Oddo, MD, PhD, Université de Lausanne, Lausanne, Switzerland
- Hauptermittler: Manoj Saxena, MD, PhD, The George Institute for Global Health (Sydney, Australia)
- Hauptermittler: Per Nordberg, MD, PhD, Södersjukhuset, Stockholm
- Hauptermittler: Fabio Taccone, MD, PhD, Hopital Erasme, Brussles, Belgium
- Hauptermittler: Paolo Pelosi, MD, PhD, San Martino University Hospital, Genoa
- Hauptermittler: Michael Ioannidis, MD, PhD, Innsbruck University Hospital
- Hauptermittler: Jan Belholavek, MD, PhD, Prague University Hospital
- Hauptermittler: Paul Young, MD, Wellington Regional Hospital
- Hauptermittler: Hans Kirkegaard, MD,PhD, Aarhus University Hospital
- Hauptermittler: Alistair Nichol, MD, PhD, Department of Anaesthesia and Intensive Care Medicine, St Vincent's University Hospital
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, Erlinge D, Gasche Y, Hassager C, Horn J, Hovdenes J, Kjaergaard J, Kuiper M, Pellis T, Stammet P, Wanscher M, Wise MP, Aneman A, Al-Subaie N, Boesgaard S, Bro-Jeppesen J, Brunetti I, Bugge JF, Hingston CD, Juffermans NP, Koopmans M, Kober L, Langorgen J, Lilja G, Moller JE, Rundgren M, Rylander C, Smid O, Werer C, Winkel P, Friberg H; TTM Trial Investigators. Targeted temperature management at 33 degrees C versus 36 degrees C after cardiac arrest. N Engl J Med. 2013 Dec 5;369(23):2197-206. doi: 10.1056/NEJMoa1310519. Epub 2013 Nov 17.
- Robba C, Badenes R, Battaglini D, Ball L, Sanfilippo F, Brunetti I, Jakobsen JC, Lilja G, Friberg H, Wendel-Garcia PD, Young PJ, Eastwood G, Chew MS, Unden J, Thomas M, Joannidis M, Nichol A, Lundin A, Hollenberg J, Hammond N, Saxena M, Martin A, Solar M, Taccone FS, Dankiewicz J, Nielsen N, Grejs AM, Ebner F, Pelosi P; TTM2 Trial collaborators. Oxygen targets and 6-month outcome after out of hospital cardiac arrest: a pre-planned sub-analysis of the targeted hypothermia versus targeted normothermia after Out-of-Hospital Cardiac Arrest (TTM2) trial. Crit Care. 2022 Oct 21;26(1):323. doi: 10.1186/s13054-022-04186-8.
- Lang M, Leithner C, Scheel M, Kenda M, Cronberg T, During J, Rylander C, Annborn M, Dankiewicz J, Deye N, Halliday T, Lascarrou JB, Matthew T, McGuigan P, Morgan M, Thomas M, Ullen S, Unden J, Nielsen N, Moseby-Knappe M. Prognostic accuracy of head computed tomography for prediction of functional outcome after out-of-hospital cardiac arrest: Rationale and design of the prospective TTM2-CT-substudy. Resusc Plus. 2022 Oct 12;12:100316. doi: 10.1016/j.resplu.2022.100316. eCollection 2022 Dec.
- During J, Annborn M, Cariou A, Chew MS, Dankiewicz J, Friberg H, Haenggi M, Haxhija Z, Jakobsen JC, Langeland H, Taccone FS, Thomas M, Ullen S, Wise MP, Nielsen N. Influence of temperature management at 33 degrees C versus normothermia on survival in patients with vasopressor support after out-of-hospital cardiac arrest: a post hoc analysis of the TTM-2 trial. Crit Care. 2022 Jul 31;26(1):231. doi: 10.1186/s13054-022-04107-9.
- Robba C, Badenes R, Battaglini D, Ball L, Brunetti I, Jakobsen JC, Lilja G, Friberg H, Wendel-Garcia PD, Young PJ, Eastwood G, Chew MS, Unden J, Thomas M, Joannidis M, Nichol A, Lundin A, Hollenberg J, Hammond N, Saxena M, Annborn M, Solar M, Taccone FS, Dankiewicz J, Nielsen N, Pelosi P; TTM2 Trial Collaborators. Ventilatory settings in the initial 72 h and their association with outcome in out-of-hospital cardiac arrest patients: a preplanned secondary analysis of the targeted hypothermia versus targeted normothermia after out-of-hospital cardiac arrest (TTM2) trial. Intensive Care Med. 2022 Aug;48(8):1024-1038. doi: 10.1007/s00134-022-06756-4. Epub 2022 Jul 2.
- Robba C, Nielsen N, Dankiewicz J, Badenes R, Battaglini D, Ball L, Brunetti I, Pedro David WG, Young P, Eastwood G, Chew MS, Jakobsen J, Unden J, Thomas M, Joannidis M, Nichol A, Lundin A, Hollenberg J, Lilja G, Hammond NE, Saxena M, Martin A, Solar M, Taccone FS, Friberg HA, Pelosi P. Ventilation management and outcomes in out-of-hospital cardiac arrest: a protocol for a preplanned secondary analysis of the TTM2 trial. BMJ Open. 2022 Mar 3;12(3):e058001. doi: 10.1136/bmjopen-2021-058001.
- Dankiewicz J, Cronberg T, Lilja G, Jakobsen JC, Levin H, Ullen S, Rylander C, Wise MP, Oddo M, Cariou A, Belohlavek J, Hovdenes J, Saxena M, Kirkegaard H, Young PJ, Pelosi P, Storm C, Taccone FS, Joannidis M, Callaway C, Eastwood GM, Morgan MPG, Nordberg P, Erlinge D, Nichol AD, Chew MS, Hollenberg J, Thomas M, Bewley J, Sweet K, Grejs AM, Christensen S, Haenggi M, Levis A, Lundin A, During J, Schmidbauer S, Keeble TR, Karamasis GV, Schrag C, Faessler E, Smid O, Otahal M, Maggiorini M, Wendel Garcia PD, Jaubert P, Cole JM, Solar M, Borgquist O, Leithner C, Abed-Maillard S, Navarra L, Annborn M, Unden J, Brunetti I, Awad A, McGuigan P, Bjorkholt Olsen R, Cassina T, Vignon P, Langeland H, Lange T, Friberg H, Nielsen N; TTM2 Trial Investigators. Hypothermia versus Normothermia after Out-of-Hospital Cardiac Arrest. N Engl J Med. 2021 Jun 17;384(24):2283-2294. doi: 10.1056/NEJMoa2100591.
- Dankiewicz J, Cronberg T, Lilja G, Jakobsen JC, Belohlavek J, Callaway C, Cariou A, Eastwood G, Erlinge D, Hovdenes J, Joannidis M, Kirkegaard H, Kuiper M, Levin H, Morgan MPG, Nichol AD, Nordberg P, Oddo M, Pelosi P, Rylander C, Saxena M, Storm C, Taccone F, Ullen S, Wise MP, Young P, Friberg H, Nielsen N. Targeted hypothermia versus targeted Normothermia after out-of-hospital cardiac arrest (TTM2): A randomized clinical trial-Rationale and design. Am Heart J. 2019 Nov;217:23-31. doi: 10.1016/j.ahj.2019.06.012. Epub 2019 Jun 26.
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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- TTM-2
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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