PROSTVAC in Kombination mit Nivolumab bei Männern mit Prostatakrebs
Phase-I/II-Studie zu PROSTVAC in Kombination mit Nivolumab bei Männern mit Prostatakrebs
Hintergrund:
Das Immunsystem sind die Zellen und Organe im Körper, die Infektionen und Krebs erkennen und bekämpfen. Der PROSTVAC-Impfstoff könnte dem Immunsystem beibringen, bestimmte Prostatakrebszellen zu finden und abzutöten. Nivolumab ist ein Medikament, das es dem Immunsystem ermöglicht, Tumore zu bekämpfen. Es könnte dazu beitragen, dass PROSTVAC besser funktioniert.
Zielsetzung:
Um die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von PROSTVAC und Nivolumab zu testen. Um dies für Menschen mit kastrationsresistentem Prostatakrebs und dann für andere Menschen mit lokalisiertem Prostatakrebs zu testen, die Kandidaten für eine chirurgische Entfernung der Prostata sind.
Teilnahmeberechtigung:
Männer ab 18 Jahren mit Prostatakrebs
Design:
Die Teilnehmer werden gescreent mit:
Krankengeschichte
Körperliche Untersuchung
Blut- und Urintests
Elektrokardiogramm
Knochenscan
CT-Scan oder MRT
Tumorprobe. Dies kann von einem früheren Verfahren stammen.
Alle Teilnehmer erhalten über 8 Wochen eine Kombination der Studienmedikamente. Sie haben 1 Besuch für die Erstinjektion, dann 3 Besuche für die Auffrischungsinjektion / Nivolumab-Infusion. Bei diesen Besuchen wird Blut getestet.
In den nächsten 4 Wochen werden einige Teilnehmer Folgendes haben:
Eine Untersuchung des Dickdarms durch das Rektum.
CT und Knochenscans
Standard-Hormonbehandlung
Möglichkeit, die Behandlung alle 3 Wochen fortzusetzen, wenn sich die Erkrankung nicht verschlimmert. Sie werden
Lassen Sie sich alle 12 Wochen untersuchen.
Andere Teilnehmer werden in Woche 9 operiert, um die Prostata zu entfernen.
Die Teilnehmer werden etwa einen Monat nach ihrer letzten Behandlung einem Sicherheitsbesuch unterzogen. Dazu gehören eine körperliche Untersuchung, Bluttests und möglicherweise Scans.
Wenn ihr Krebs fortschreitet, verlassen die Teilnehmer die Studie und können sich für eine Langzeit-Follow-up-Studie anmelden. Sie werden einmal im Jahr kontaktiert, um nach ihrer Krebserkrankung und Behandlung zu fragen.
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Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Hintergrund:
Immun-Checkpoint-Inhibitoren greifen in die Autoregulationsmechanismen des Immunsystems ein und ermöglichen eine möglicherweise erweiterte und verlängerte T-Zell-Antwort mit der Möglichkeit größerer Antitumorwirkungen.
Nivolumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG4-Antikörper, der auf das PD-1-Protein abzielt. Insbesondere bindet der Antikörper an den PD-1-Rezeptor und blockiert seine Wechselwirkung mit PD-L1 und PD-L2, wodurch die durch den PD-1-Weg vermittelte Hemmung der Immunantwort, einschließlich der Anti-Tumor-Immunantwort, aufgehoben wird.
PROSTVAC (entwickelt vom National Cancer Institute [NCI] und lizenziert für Bavarian Nordic Immunotherapeutics, Mountain View, CA) ist ein therapeutischer Krebsimpfstoff für Prostatakrebs. Frühe Studien haben die immunologische Wirksamkeit gezeigt und einen klinischen Nutzen nahegelegt. Eine Phase-III-Studie hat die Rekrutierung abgeschlossen.
Eine frühere Studie, in der der Immun-Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab und PROSTVAC kombiniert wurden, deutete auf eine größere Wirksamkeit als PROSTVAC allein hin. Weitere Studien haben die potenzielle Wirksamkeit einer immunologischen Kombinationstherapie mit dem Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab gezeigt.
Ziel dieser Studie ist es, die Auswirkungen der Kombination von PROSTVAC und dem Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab auf die Mikroumgebung des Tumors zu bewerten, wobei der Schwerpunkt auf der Infiltration von Immunzellen als primärem Endpunkt liegt.
US-MRT-Bildgebungstechnologie wird eingesetzt, um den Tumor vor der Behandlung und nach radikaler Prostatektomie zu untersuchen.
Die Ergebnisse dieser Studie könnten als Grundlage für zukünftige Studien mit dieser Kombination bei dieser Teilnehmergruppe und fortgeschritteneren Erkrankungen dienen.
Ziele:
Sicherheit (Für kastrationsresistenten Prostatakrebs (CRPC) Lead-in-Kohorte)
Bewerten Sie Änderungen der T-Zell-Infiltration im Tumor nach neoadjuvanter Behandlung mit PROSTVAC und Nivolumab im Vergleich zu Änderungen, die in einer Phase-2-Studie mit PROSTVAC allein im neoadjuvanten Setting beobachtet wurden – NCT02153918 (für die neoadjuvante Kohorte).
Teilnahmeberechtigung:
Die Teilnehmer müssen vor Beginn dieser Studie über eine histopathologische Dokumentation des Adenokarzinoms der Prostata und auswertbares Biopsiegewebe (z. B. ungefärbte Objektträger oder Blöcke) zur Analyse verfügen.
Für die kastrationsresistente Führungsgruppe in der Kohorte wäre, wenn keine histopathologische Dokumentation verfügbar ist, ein steigender PSA-Wert und ein klinischer Verlauf, der einem Prostatakrebs entspricht, akzeptabel.
Die Teilnehmer müssen gemäß den ECOG-Kriterien einen Leistungsstatus von 0 bis 1 aufweisen.
Hämatologische Eignungsparameter (innerhalb von 16 Tagen nach Therapiebeginn):
Granulozytenzahl 1.500/mm^3
Thrombozytenzahl 100.000/mm^3
Hgb >= 8 g/dl
Biochemische Eignungsparameter (innerhalb von 16 Tagen nach Therapiebeginn):
Leberfunktion: Bilirubin < 1,5 mg/dl (OR bei Teilnehmern mit Gilbert-Syndrom, Gesamtbilirubin <= 3,0 mg/dl), AST und ALT <= 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts.
Kreatinin <= 1,5 X ULN
Design:
Der Hauptfokus dieser Studie liegt auf der Bewertung von PROSTVAC und Nivolumab im neoadjuvanten Setting.
Lead-in-Kohorte zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit dieser Kombination in der kastrationsresistenten Umgebung (CRPC-Kohorte)
Nach dieser Lead-in-Kohorte im CRPC-Setting werden wir eine Kohorte im neoadjuvanten Setting aufnehmen, die die Kombination von PROSTVAC und Nivolumab evaluiert.
Die Lead-in-Sicherheitskohorte erfordert 10 Teilnehmer und die neoadjuvante Kohorte erfordert 17 auswertbare Teilnehmer. Um eine kleine Zahl unschätzbarer Teilnehmer zu berücksichtigen, wird die Rücklaufobergrenze auf 29 Teilnehmer festgesetzt.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
- EINSCHLUSSKRITERIEN:
Für die neoadjuvante Kohorte müssen die Patienten vor Beginn dieser Studie eine histopathologische Dokumentation des Adenokarzinoms der Prostata und auswertbares Biopsiegewebe (z. B. ungefärbte Objektträger oder Blöcke) zur Analyse zur Verfügung haben. Wenn kein auswertbares Gewebe verfügbar ist, muss der Patient einer Prostatabiopsie vor der Impfung zustimmen. Für die CRPC-Lead-Kohorte wären, wenn keine histopathologische Dokumentation verfügbar ist, ein steigender PSA-Wert und ein klinischer Verlauf, der einem Prostatakrebs entspricht, akzeptabel.
- Alter größer oder gleich 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von PROSTVAC in Kombination mit Nivolumab, Ipilimumab oder beidem bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage.
- ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.
- Die Teilnehmer dürfen in den letzten 2 Jahren keine anderen aktiven invasiven Malignome haben (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs) (nur für CRPC-Kohorte).
- Die Teilnehmer müssen bereit sein, für Folgebesuche zum Studienort zu reisen
- Alle Teilnehmer, die zuvor mit dem Vacciniavirus geimpft wurden (zur Pockenimpfung), dürfen keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf den Impfstoff in der Vorgeschichte haben.
- Die Auswirkungen von PROSTVAC in Kombination mit Nivolumab, Ipilimumab oder beiden auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Männer zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung (Abstinenz, Vasektomie) oder die weibliche Partnerin zu verwenden (Intrauterinpessar (IUP), hormonelle [Verhütung, Pillen, Injektionen oder Implantate], Eileiterunterbindung] vor Studieneintritt und für bis bis 7 Monate nach der letzten Dosis.
- Die Teilnehmer müssen eine Einverständniserklärung verstehen und unterschreiben, die die neoplastische Natur ihrer Krankheit, die zu befolgenden Verfahren, den experimentellen Charakter der Behandlung, alternative Behandlungen, potenzielle Risiken und Toxizitäten und die Freiwilligkeit der Teilnahme erklärt.
Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
- Hämoglobin größer oder gleich 8 g/dL
- Granulozyten größer oder gleich 1.500/μl
- Blutplättchen größer oder gleich 100.000/mcL
- Gesamtbilirubin < 1,5 mg/dl (oder kleiner oder gleich 3,0 mg/dl bei Patienten mit Gilbert-Syndrom)
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts
- Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 X ULN
Für die führende Kohorte:
- Kastrierter Testosteronspiegel (<50ng/dl oder 1,7nmol/L)
Fortschreitende Erkrankung bei Studieneintritt, definiert als eines oder mehrere der folgenden Kriterien, die bei der Einstellung des kastrierten Testosteronspiegels auftreten:
- Röntgenologische Progression, definiert als jede neue oder sich vergrößernde Knochenläsion oder wachsende Lymphknotenerkrankung, die mit Prostatakrebs vereinbar ist ODER
- PSA-Progression definiert durch eine Folge steigender Werte im Abstand von > 1 Woche (2 separate steigende Werte über einem Minimum von 2 ng/ml (PCWG2-PSA-Eignungskriterien). Wenn die Teilnehmer Flutamid erhalten hatten, wird die PSA-Progression 4 Wochen oder länger nach dem Absetzen dokumentiert. Bei Patienten unter Bicalutamid- oder Nilutamid-Therapie wird die Krankheitsprogression 6 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dokumentiert.
- Die Teilnehmer müssen einer Fortsetzung der Androgendeprivationstherapie (ADT) mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten/Antagonisten oder einer bilateralen Orchiektomie zustimmen
Für alle neoadjuvanten Kohorten:
- Die Teilnehmer müssen ein chirurgischer Kandidat für eine radikale Prostatektomie sein, basierend auf einer Standardaufarbeitung von PSA, Biopsieergebnissen und gegebenenfalls zusätzlicher Bildgebung.
- Die Teilnehmer müssen sich für die radikale Prostatektomie als endgültige Behandlung ihrer Wahl zur Behandlung ihres Prostatakrebses entschieden haben.
- Keine systemische Anwendung von Steroiden oder Steroid-Augentropfen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der experimentellen Therapie. Begrenzte Dosen systemischer Steroide zur Vorbeugung von intravenösem Kontrastmittel, allergischen Reaktionen oder Anaphylaxie (bei Patienten mit bekannter Kontrastmittelallergie) sind erlaubt.
AUSSCHLUSSKRITERIEN:
- Vorherige Splenektomie.
Der rekombinante Vaccinia-Impfstoff sollte nicht verabreicht werden, wenn Folgendes entweder auf die Empfänger oder für mindestens 3 Wochen nach der Impfung auf ihre engen Haushaltskontakte zutrifft (Enge Haushaltskontakte sind diejenigen, die eine Wohnung teilen oder engen körperlichen Kontakt haben):
- Personen mit aktivem Ekzem oder einer Vorgeschichte von Ekzemen oder anderen ekzematoiden Hauterkrankungen
- Personen mit anderen akuten, chronischen oder exfoliativen Hauterkrankungen (z. B. atopische Dermatitis, Verbrennungen, Impetigo, Windpocken, schwere Akne oder andere offene Hautausschläge oder Wunden), bis die Erkrankung abgeklungen ist
- schwangere oder stillende Frauen; Kinder unter 3 Jahren
Die Teilnehmer sollten keine Anzeichen dafür haben, wie unten aufgeführt, dass sie immungeschwächt sind:
- HIV-Positivität aufgrund der potenziell verringerten Toleranz und des Risikos schwerer Nebenwirkungen.
- Hepatitis B oder C Positivität.
- Gleichzeitige Anwendung von systemischen Steroiden oder Steroid-Augentropfen. Dadurch soll eine Immunsuppression vermieden werden, die zu möglichen Komplikationen mit Vaccinia führen kann (Priming-Impfung). Die nasale, topische oder inhalative Verwendung von Steroiden ist erlaubt.
- Teilnehmer mit bekannter Allergie gegen Eier oder Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie PROSTVAC, Ipilimumab oder Nivolumab.
- Es sind keine vorherigen Immuncheckpoint-Inhibitoren (z. B. Anti-CTLA4, Anti-PD-1 oder Anti-PDL1) erlaubt.
- Andere schwere interkurrente Erkrankungen.
- Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von instabiler oder neu diagnostizierter Angina pectoris, kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt (innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung) oder dekompensierter Herzinsuffizienz der Klasse II IV der New York Heart Association.
- Teilnehmer mit einer signifikanten Autoimmunerkrankung, die aktiv oder potenziell lebensbedrohlich ist, wenn sie aktiviert wird.
- Teilnehmer mit klinisch signifikanter Kardiomyopathie, die einer Behandlung bedürfen.
- Teilnehmer mit anhaltenden Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Therapien, die auf koregulatorische T-Zell-Proteine (Immuncheckpoints) wie Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Antikörper abzielen, sind ausgeschlossen
- Keine Transfusion von Blut oder Blutprodukten innerhalb von 2 Wochen und kein G-CSF oder GM-CSF innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der experimentellen Therapie.
Kontraindikation für Biopsie oder Prostatektomie (nur für sequenzielle neoadjuvante Kohorten):
- Blutungsstörungen
- Künstliche Herzklappe
- PT/PTT größer oder gleich 1,5 bei Teilnehmern, die keine Antikoagulation einnehmen. Teilnehmer unter Antikoagulation (z. Enoxaparin, orale Antikoagulanzien) sind unabhängig von PT/PTT förderfähig. Vor der Biopsie wird standardmäßig eine Antikoagulation durchgeführt.
Für Teilnehmer mit lokalisiertem Prostatakrebs, die eine MRT-Kontraindikation haben:
- Teilnehmer mit einem Gewicht >136 Kilogramm (Gewichtsgrenze für die Scannertische)
- Allergie gegen MR-Kontrastmittel
- Teilnehmer mit Herzschrittmachern, Clips für zerebrale Aneurysmen, Schrapnellverletzungen oder implantierbaren elektronischen Geräten
- Strahlungsproktitis in der Anamnese (nur für CRPC-Einstiegskohorte)
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Lead-in-Kohorte für metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC).
Prostataspezifisches Antigen (PSA)-TRICOM vaccinia (PROSTVAC)-V in Woche 0, gefolgt von einer Auffrischungsinjektion namens PROSTVAC-F in Woche 2, 4 und 8. Nivolumab wird in Woche 2, 4, 6, 8 und 10 verabreicht .
Bei Verabreichung am selben Tag ist die bevorzugte Verabreichungsreihenfolge zuerst PROSTVAC, gefolgt von Nivolumab.
Die Teilnehmer werden in Woche 12 erneuten Scans unterzogen.
Wenn keine fortschreitende Erkrankung (PD) vorliegt, besteht die Möglichkeit, die Behandlung mit Nivolumab alle 2 Wochen und PROSTVAC-F alle 4 Wochen fortzusetzen, bis eine Unverträglichkeit oder Progression auftritt.
Option zur Verlängerung des Nivolumab-Intervalls auf 4 Wochen für Teilnehmer, die länger als ein Jahr im Protokoll bleiben.
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PROSTVAC-V (Vaccinia) wird in einer Dosis von 2x10^8 infektiösen Einheiten subkutan in eine Extremität (z. B. Oberschenkel) verabreicht.
PROSTVAC-F (Geflügelpocken) wird in einer Dosis von 1x10^9 infektiösen Einheiten subkutan in eine Extremität (z. B. Oberschenkel) verabreicht.
Andere Namen:
Nivolumab ist als Pauschaldosis über etwa 30 Minuten per intravenöser (IV) Infusion zu verabreichen.
Andere Namen:
Teilnehmer, die nach der Impfung Schmerzen oder Fieber verspüren, können Tylenol wie verordnet einnehmen.
Andere Namen:
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Experimental: Neoadjuvante Kohorte
Prostataspezifisches Antigen (PSA)-TRICOM Vaccinia (PROSTVAC)-V in Woche 0, gefolgt von einer Auffrischungsinjektion namens PROSTVAC-Geflügelpocken (F) in Woche 2, 4 und 8.
Nivolumab wird in Woche 2, 4 und 8 verabreicht.
Bei Verabreichung am selben Tag ist die bevorzugte Verabreichungsreihenfolge zuerst PROSTVAC, gefolgt von Nivolumab.
Die Teilnehmer werden in Woche 9 einer Prostatektomie unterzogen.
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PROSTVAC-V (Vaccinia) wird in einer Dosis von 2x10^8 infektiösen Einheiten subkutan in eine Extremität (z. B. Oberschenkel) verabreicht.
PROSTVAC-F (Geflügelpocken) wird in einer Dosis von 1x10^9 infektiösen Einheiten subkutan in eine Extremität (z. B. Oberschenkel) verabreicht.
Andere Namen:
Nivolumab ist als Pauschaldosis über etwa 30 Minuten per intravenöser (IV) Infusion zu verabreichen.
Andere Namen:
Teilnehmer, die nach der Impfung Schmerzen oder Fieber verspüren, können Tylenol wie verordnet einnehmen.
Andere Namen:
Teilnehmer der neoadjuvanten Kohorte werden sich in Woche 9 einer radikalen Prostatektomie unterziehen. (Wenn die Operation früher als 9 Wochen nach der ersten Dosierung geplant ist, kann die Dosierung in der 6. und 8. Woche übersprungen werden und die Operation kann bereits in Woche 5 durchgeführt werden.)
Bei Teilnehmern der neoadjuvanten Kohorte, die über keine vorherige Sammlung von Biopsiematerial verfügen, wird eine Basisbiopsie durchgeführt.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anzahl der Teilnehmer mit klinisch wichtigen immunbedingten unerwünschten Ereignissen (für die Lead-In-Kohorte)
Zeitfenster: Vom Behandlungsbeginn bis zum Studienabschluss durchschnittlich 1,4 Jahre.
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Als klinisch bedeutsame immunvermittelte unerwünschte Ereignisse wurden Entzündungen vom Grad 3 oder höher definiert, die eine Steroid- oder Anti-Zytokin-Therapie erforderten oder die nicht innerhalb von 28 Tagen auf Grad 1 oder niedriger zurückgingen.
Diese immunbedingten unerwünschten Ereignisse wurden anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0) bewertet.
Grad 3 ist schwerwiegend, Grad 4 lebensbedrohlich und Grad 5 bedeutet Tod im Zusammenhang mit unerwünschten Ereignissen.
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Vom Behandlungsbeginn bis zum Studienabschluss durchschnittlich 1,4 Jahre.
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Veränderungen der T-Zell-Infiltration im Tumor nach neoadjuvanter Behandlung (nur für die neoadjuvante Kohorte)
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis zur radikalen Prostatektomie (ca. Woche 9)
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Veränderungen der T-Zell-Infiltration im Tumor nach neoadjuvanter Behandlung mit PROSTVAC und Nivolumab sind definiert als Unterschied in der Dichte der zytotoxischen T-Lymphozyten (CD8 T)-Zellen und Cluster der Differenzierungs-4 (CD4 T)-Zellen, die vom Ausgangswert bis zur Nachbehandlung infiltrieren ( radikale Prostatektomie, durchgeführt in Woche 9), berechnet mithilfe einer computergestützten Färbeanalyse.
Die Analyse erfolgte pro Gewebekompartiment (normaler Bereich, intratumoraler und invasiver Rand).
Wir vermuteten eine Zunahme der T-Zell-Infiltration nach der Behandlung.
Statistisch signifikante Veränderungen der T-Zell-Infiltration sind solche mit p<0,05; bis 0,05.
Die Veränderungen sind statistisch nicht signifikant.
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Vom Ausgangswert bis zur radikalen Prostatektomie (ca. Woche 9)
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Anzahl der Teilnehmer mit klinisch wichtigen immunbedingten unerwünschten Ereignissen (nur für neoadjuvante Kohorte)
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis zum Abschluss der Studie durchschnittlich 20 Wochen.
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Als klinisch bedeutsame immunvermittelte unerwünschte Ereignisse wurden Entzündungen vom Grad 3 oder höher definiert, die eine Steroid- oder Anti-Zytokin-Therapie erforderten oder die nicht innerhalb von 28 Tagen auf Grad 1 oder niedriger zurückgingen.
Diese immunbedingten unerwünschten Ereignisse wurden anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0) bewertet.
Grad 3 ist schwerwiegend, Grad 4 lebensbedrohlich und Grad 5 bedeutet Tod im Zusammenhang mit unerwünschten Ereignissen.
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Vom Ausgangswert bis zum Abschluss der Studie durchschnittlich 20 Wochen.
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Veränderungen der löslichen immunvermittelnden Faktoren (Soluble Cluster of Differentiation 27 (sCD27)) in Seren
Zeitfenster: Woche 4, Woche 10 und Woche 20 nach der Therapie im Vergleich zum Ausgangswert
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Veränderungen der löslichen immunvermittelnden Faktoren wurden als Unterschiede in der sCD27-Konzentration zwischen Proben vor und nach der Behandlung definiert und mittels Enzymimmunoassay (ELISA) und Mesoscale-Assay gemessen.
Die P-Werte wurden mithilfe des Wilcoxon Signed Rank Test berechnet.
Wir vermuteten einen Anstieg von sCD27 nach der Behandlung.
Statistisch signifikante Veränderungen in löslichen Analysen sind solche mit p<0,05; auf 0,05 bedeutet keine statistisch signifikanten Änderungen.
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Woche 4, Woche 10 und Woche 20 nach der Therapie im Vergleich zum Ausgangswert
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Veränderungen löslicher immunvermittelnder Faktoren (Tumornekrosefaktor Alpha (TNFα) und Interleukin 10 (IL-10) in Seren
Zeitfenster: Woche 4, Woche 10 und Woche 20 nach der Therapie im Vergleich zum Ausgangswert
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Veränderungen bei löslichen immunvermittelnden Faktoren wurden als Unterschiede in der TNFα- und IL-10-Konzentration zwischen Proben vor und nach der Behandlung definiert und mittels Enzymimmunoassay (ELISA) und Mesoscale-Assay gemessen.
Die P-Werte wurden mithilfe des Wilcoxon Signed Rank Test berechnet.
Wir vermuteten einen Anstieg von TNFα und IL-10 nach der Behandlung.
Statistisch signifikante Änderungen in löslichen Analysen sind solche mit p<0,05; p0,05 bedeutet, dass die Änderungen statistisch nicht signifikant sind.
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Woche 4, Woche 10 und Woche 20 nach der Therapie im Vergleich zum Ausgangswert
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Prozentuale Veränderung der Tumorzellen, die den programmierten Todesliganden 1 (PDL-1) exprimieren (für die neoadjuvante Kohorte)
Zeitfenster: Ausgangswert (Biopsie vor der ersten PROSTVAC-Verabreichung) und zum Zeitpunkt der radikalen Prostatektomie (in Woche 9)
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Veränderungen in der PD-L1-Expression werden als Veränderungen in der Dichte von PDL1-positiven Zellen definiert und durch immunhistochemische Färbung unter Verwendung des Klons 22C3 analysiert.
Als Positivkontrolle wurde Plazentagewebe verwendet.
Frühere Studien haben gezeigt, dass eine hohe PDL1-Expression mit schlechten klinischen Ergebnissen bei Teilnehmern an Prostatakrebs verbunden ist.
Ein Anstieg von PDL1 nach einer Immuntherapie könnte auf eine Resistenz des Tumors gegenüber der Behandlung hinweisen.
Die Werte können zwischen 0 und 100 liegen.
50 % der Tumorzellen gelten als positiv für PDL1.
Die Probe gilt als positiv, wenn mindestens 1 % der Tumorzellen PDL1 exprimieren.
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Ausgangswert (Biopsie vor der ersten PROSTVAC-Verabreichung) und zum Zeitpunkt der radikalen Prostatektomie (in Woche 9)
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Veränderungen in Untergruppen von Immunzellen im peripheren Blut
Zeitfenster: Woche 4 und Woche 10 nach der Therapie im Vergleich zum Ausgangswert.
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Periphere Blutproben wurden zu Studienbeginn und nach Beginn der Behandlung mittels Apherese entnommen und kryokonservierte mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) wurden mittels mehrfarbiger Durchflusszytometrie analysiert, um Zelluntergruppen zu bewerten, d. h. Differenzierungscluster 4 (CD4+) T-Zellen, zytotoxische T-Zellen (CD8+). T-Zellen, Tregs, B-Zellen, natürliche Killerzellen (NK), NK-T-Zellen, konventionelle dendritische Zellen (cDCs), plasmozytoide DCs (pDCs), myeloid-abgeleitete Suppressorzellen (MDSCs) sowie Monozyten und damit verwandte verfeinerte Untergruppen Reifung/Funktion.
Die P-Werte wurden mithilfe des Wilcoxon Signed Rank Test berechnet.
Statistisch signifikante Veränderungen in Untergruppen von Immunzellen werden als solche definiert, bei denen p < 0,05 und > 50 % der Teilnehmer eine Veränderung von > 25 % in einer bestimmten Untergruppe aufweisen.
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Woche 4 und Woche 10 nach der Therapie im Vergleich zum Ausgangswert.
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Veränderungen der Konzentration zirkulierender Tumorzellen (CTCs).
Zeitfenster: Zu Studienbeginn und in Woche 9
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Zu Beginn und nach der Behandlung werden Blutproben entnommen und auf Objektträger verteilt und untersucht. Zytokeratin-positive/Lymphozyten-Common-Antigen (CD45)-negative Zellen mit einem intakten Zellkern und einer malignitätskonformen Morphologie werden als CTCs identifiziert und deren genaue Werte ermittelt Positionen auf den Folien aufgezeichnet.
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Zu Studienbeginn und in Woche 9
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Anzahl der Teilnehmer mit einer pathologischen Komplettremission (pCR) (nur für neoadjuvante Kohorte)
Zeitfenster: Vom Ausgangswert und Zeitpunkt der radikalen Prostatektomie (Durchschnitt von Woche 9)
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Eine vollständige pathologische Reaktion ist definiert als das Fehlen nachweisbarer bösartiger Zellen in der Prostatektomieprobe, die mit histologischen Standardtechniken beurteilt wird.
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Vom Ausgangswert und Zeitpunkt der radikalen Prostatektomie (Durchschnitt von Woche 9)
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Anzahl der Teilnehmer mit serologischer Reaktion
Zeitfenster: Vom Studienbeginn bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 1,4 Jahre.
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Es wurde über die beste serologische Reaktion als Folge der Immunbehandlung berichtet.
Die Veränderung des prostataspezifischen Antigens (PSA) wurde verwendet, um serologische Reaktionen bei Teilnehmern der Einleitungskohorte zu identifizieren.
Eine vollständige serologische Reaktion wurde definiert als ein PSA-Wert von weniger als 0,2 ng/ml, gemessen bei 2 aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von mindestens 4 Wochen.
Eine partielle serologische Reaktion wurde als Rückgang des PSA um mindestens 50 % definiert, gemessen bei 2 aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von mindestens 4 Wochen.
Serologische Progression: Die serologische Progression wird erst gemessen, wenn der PSA-Wert über 4 ng/ml angestiegen ist und dieser Wert vor Beginn der Behandlung 50 % über dem PSA-Wert liegen muss.
Anstieg des PSA um mehr als 50 % des Nadirs (niedrigster PSA während der Behandlung).
Die Werte müssen für 2 aufeinanderfolgende Messungen im Abstand von mindestens 2 Wochen gemessen werden.
Als Progression wird das Datum der ersten Erhöhung erfasst.
Stabile Erkrankung: Die Kriterien für eine fortschreitende Erkrankung (PD) werden ≥12 Wochen nach Behandlungsbeginn nicht erfüllt.
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Vom Studienbeginn bis zum Abschluss des Studiums durchschnittlich 1,4 Jahre.
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Rate biochemischer Rezidive nach Prostatektomie (nur für neoadjuvante Kohorte)
Zeitfenster: Vom Zeitpunkt der Prostatektomie bis zum Abschluss der Studie vergehen durchschnittlich 10 Wochen
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Ein biochemisches Wiederauftreten nach einer radikalen Prostatektomie ist definiert als mindestens zwei PSA-Werte (Prostata-spezifisches Antigen) von 0,2 ng/ml oder höher.
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Vom Zeitpunkt der Prostatektomie bis zum Abschluss der Studie vergehen durchschnittlich 10 Wochen
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Veränderungen in der Magnetresonanztomographie (MRT) als Folge der Immunbehandlung (nur für neoadjuvante Kohorte)
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis zum nächstgelegenen Datum zur Prostatektomie, Durchschnitt in Woche 9.
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Eine MRT der Prostata wurde durchgeführt, um Veränderungen in den Bildgebungseigenschaften von Prostatakrebs vor und nach der Impfung festzustellen.
MRT-Veränderungen infolge einer Immunbehandlung sind definiert als eine Zunahme oder Abnahme der Größe von Läsionen gegenüber den Ausgangsmessungen (vor der Impfung).
Ein Rückgang vom Ausgangswert bis nach der Behandlung würde ein positives Ergebnis darstellen.
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Vom Ausgangswert bis zum nächstgelegenen Datum zur Prostatektomie, Durchschnitt in Woche 9.
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Veränderungen in der Kartierung des scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC), sekundär zur Immunbehandlung (nur für neoadjuvante Kohorte)
Zeitfenster: Vom Ausgangswert bis zum nächstgelegenen Datum zur Prostatektomie, Durchschnitt in Woche 9.
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Die Kartierung des scheinbaren Diffusionskoeffizienten (ADC) in der Magnetresonanztomographie (MRT) ist ein Indikator für die Tumorzelldichte.
Dieses Ergebnis zielt darauf ab, alle Veränderungen des ADC im Prostatagewebe vor und nach der Verabreichung der Behandlung zu erfassen.
ADC-Änderungen infolge einer Immunbehandlung werden als Anstieg oder Abfall des ADC gegenüber den Ausgangsmessungen (vor der Behandlung) definiert.
Niedrige ADC-Werte in Tumoren spiegeln Bereiche der Zellproliferation wider, und hohe ADC-Werte spiegeln nekrotische und azelluläre Bereiche wider.
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Vom Ausgangswert bis zum nächstgelegenen Datum zur Prostatektomie, Durchschnitt in Woche 9.
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Intraprostatische Treg-Zellinfiltration mit Cluster of Differentiation 4 (CD4+) und Forkhead Box P3 (FOX-P3)-Färbung (nur für neoadjuvante Kohorte)
Zeitfenster: Ausgangswert und zum Zeitpunkt der Prostatektomie (ca. Woche 9)
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Die Infiltration intraprostatischer Treg-Zellen wurde vor und nach der Behandlung durch computergestützte Färbeanalyse gemessen.
Die Quantifizierung wird als Anzahl der gefärbten Zellen pro mm^2 Gewebe angegeben.
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Ausgangswert und zum Zeitpunkt der Prostatektomie (ca. Woche 9)
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Anzahl der Teilnehmer mit peripherem Prostata-spezifischem Antigen (PSA)-spezifischem T als Folge einer Immunbehandlung
Zeitfenster: Wochen 7–10 und 17–22 im Vergleich zum Ausgangswert
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Die Anzahl der Teilnehmer, die als Folge der Immunbehandlung positive PSA-spezifische T-Zell-Reaktionen entwickelten, wird angegeben.
Es wurden periphere prostataspezifische Antigen (PSA)-spezifische T-Zellen zu Studienbeginn und nach der Therapie beurteilt.
PSA-spezifische T-Zellen waren solche, die nach In-vitro-Stimulation Zytokine (Interferon gamma (IFNγ), Tumornekrosefaktor Alpha (TNFα), Interleukin-2 (IL-2) produzierten oder positiv für den Degranulationsmarkercluster der Differenzierung 107a (CD107a) waren PSA-15-mer-Peptide im Vergleich zu einem negativen Kontrollpeptidpool, gemessen durch intrazelluläre Zytokinfärbung.
Eine positive Reaktion wird als ein > 2-facher Anstieg der PSA-spezifischen T-Zellen nach der Therapie im Vergleich zum Ausgangswert definiert.
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Wochen 7–10 und 17–22 im Vergleich zum Ausgangswert
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Beste Gesamtreaktion bei Teilnehmern mit messbarer Erkrankung (nur in der Kohorte mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC))
Zeitfenster: Ausgangswert während des gesamten Studienabschlusses (durchschnittlich 1,4 Jahre)
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Das beste Gesamtansprechen ist das beste Ansprechen, das vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten/Wiederauftreten der Krankheit aufgezeichnet wurde (wobei als Referenz für die fortschreitende Erkrankung die kleinsten seit Beginn der Behandlung aufgezeichneten Messwerte herangezogen werden), gemessen anhand der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
Vollständige Reaktion (CR): Verschwinden aller Zielläsionen.
Alle pathologischen Lymphknoten (ob Ziel- oder Nichtziellymphknoten) müssen eine Verkleinerung der kurzen Achse auf <10 mm aufweisen.
Partielle Reaktion (PR): Mindestens 30 % Abnahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen.
Progressive Erkrankung (PD): Mindestens 20 % Zunahme der Summe der Durchmesser der Zielläsionen, wobei als Referenz die kleinste Summe in der Studie genommen wird.
Auch das Auftreten einer oder mehrerer neuer Läsionen gilt als Progression.
Stabile Krankheit (SD): Weder ausreichende Schrumpfung, um sich für PR zu qualifizieren, noch ausreichende Zunahme, um sich für PD zu qualifizieren, wobei als Referenz die kleinste Summe der Durchmesser während der Studie genommen wird.
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Ausgangswert während des gesamten Studienabschlusses (durchschnittlich 1,4 Jahre)
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anzahl der Teilnehmer mit schwerwiegenden und/oder nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, bewertet anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0)
Zeitfenster: Erste Studienintervention, Studientag 1, bis 30 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments an den Teilnehmer. Ungefähr 1,4 Jahre für die Kohorte mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs und durchschnittlich 20 Wochen für die neoadjuvante Kohorte.
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Hier ist die Anzahl der Teilnehmer mit schwerwiegenden und/oder nicht schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, bewertet anhand der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0).
Ein nicht schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist jedes ungünstige medizinische Ereignis.
Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis ist ein unerwünschtes Ereignis oder eine vermutete unerwünschte Reaktion, die zum Tod, einer lebensbedrohlichen unerwünschten Arzneimittelwirkung, einem Krankenhausaufenthalt, einer Störung der Fähigkeit, normale Lebensfunktionen auszuführen, einer angeborenen Anomalie/einem Geburtsfehler oder wichtigen medizinischen Ereignissen führt, die den Patienten gefährden oder Subjekt und kann einen medizinischen oder chirurgischen Eingriff erfordern, um eines der oben genannten Ergebnisse zu verhindern.
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Erste Studienintervention, Studientag 1, bis 30 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments an den Teilnehmer. Ungefähr 1,4 Jahre für die Kohorte mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs und durchschnittlich 20 Wochen für die neoadjuvante Kohorte.
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: James L Gulley, M.D., National Cancer Institute (NCI)
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Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
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- Urogenitale Neoplasmen
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- Antineoplastische Mittel, immunologische
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- Nivolumab
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- 170007
- 17-C-0007
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Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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