PROSTVAC em combinação com nivolumab em homens com câncer de próstata

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Para a coorte neoadjuvante, os pacientes devem ter documentação histopatológica de adenocarcinoma da próstata antes de iniciar este estudo e tecido de biópsia avaliável (por exemplo, lâminas ou blocos não corados) disponível para análise. Se tecido avaliável não estiver disponível, o paciente deve concordar em se submeter a uma biópsia de próstata pré-vacinação no estudo. Para o líder CRPC na coorte, se a documentação histopatológica não estiver disponível, um aumento do PSA e um curso clínico consistente com câncer de próstata seriam aceitáveis.

• Idade maior ou igual a 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de PROSTVAC em combinação com nivolumab, ipilimumab ou ambos em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Os participantes não devem ter outras neoplasias invasivas ativas nos últimos 2 anos (com exceção de cânceres de pele não melanoma) (somente para coorte CRPC).
• Os participantes devem estar dispostos a viajar para o local do estudo para visitas de acompanhamento
• Todos os participantes que receberam vacinação anterior com o vírus vaccinia (para imunização contra a varíola) não devem ter histórico de reação adversa grave à vacina.
• Os efeitos de PROSTVAC em combinação com nivolumab, ipilimumab ou ambos no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo, os homens devem concordar em usar contracepção adequada (abstinência, vasectomia) ou a parceira deve usar (dispositivo intrauterino (DIU), hormonal [controle de natalidade, pílulas, injeções ou implantes], laqueadura tubária] antes da entrada no estudo e até até 7 meses após a última dose.
• Os participantes devem entender e assinar o consentimento informado que explica a natureza neoplásica de sua doença, os procedimentos a serem seguidos, a natureza experimental do tratamento, os tratamentos alternativos, os riscos e toxicidades potenciais e a natureza voluntária da participação.

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • hemoglobina maior ou igual a 8 g/dL
  • granulócitos maiores ou iguais a 1.500/mcL
  • plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mcL
  • bilirrubina total < 1,5 mg/dL (ou menor ou igual a 3,0 mg/dL em pacientes com síndrome de Gilbert)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menor ou igual a 2,5 X limite superior institucional do normal
  • creatinina menor ou igual a 1,5 X LSN

• Para o líder na coorte:

  • Nível de testosterona de castração (<50ng/dl ou 1,7nmol/L)

  • Doença progressiva na entrada do estudo definida como um ou mais dos seguintes critérios ocorrendo no cenário de níveis castrados de testosterona:

    • Progressão radiográfica definida como qualquer lesão óssea nova ou crescente ou doença linfonodal crescente, consistente com câncer de próstata OU
    • Progressão do PSA definida pela sequência de valores crescentes separados por >1 semana (2 valores crescentes separados acima de um mínimo de 2ng/ml (critérios de elegibilidade do PCWG2 PSA). Se os participantes estivessem tomando flutamida, a progressão do PSA é documentada 4 semanas ou mais após a retirada. Para pacientes em bicalutamida ou nilutamida, a progressão da doença é documentada 6 ou mais semanas após a retirada.
  • Os participantes devem concordar com a continuação da terapia de privação de andrógenos (ADT) com um agonista/antagonista do hormônio liberador de gonadotropina ou orquiectomia bilateral

• Para todas as coortes neoadjuvantes:

  • Os participantes devem ser candidatos cirúrgicos para prostatectomia radical com base no exame padrão de PSA, resultados de biópsia e, se necessário, exames complementares de imagem.
  • Os participantes devem ter escolhido a prostatectomia radical como tratamento definitivo de escolha para o tratamento do câncer de próstata.
  • Nenhum esteróide sistêmico ou uso de colírio esteróide dentro de 2 semanas antes do início da terapia experimental. Doses limitadas de esteroides sistêmicos para prevenir contraste IV, reação alérgica ou anafilaxia (em pacientes com alergias conhecidas ao contraste) são permitidas.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Esplenectomia prévia.

• A vacina recombinante da vacínia não deve ser administrada se o seguinte se aplicar aos receptores ou, pelo menos 3 semanas após a vacinação, aos seus contactos familiares próximos (contactos domésticos próximos são aqueles que partilham habitação ou têm contacto físico próximo):

  • pessoas com eczema ativo ou histórico de eczema ou outras doenças cutâneas eczematóides
  • aqueles com outras condições cutâneas agudas, crônicas ou esfoliativas (por exemplo, dermatite atópica, queimaduras, impetigo, varicela zoster, acne grave ou outras erupções ou feridas abertas) até que a condição seja resolvida
  • mulheres grávidas ou amamentando; crianças menores de 3 anos de idade

• Os participantes não devem ter nenhuma evidência, conforme listado abaixo, de serem imunocomprometidos:

  • Positividade do HIV devido ao potencial de diminuição da tolerância e risco de efeitos colaterais graves.
  • Hepatite B ou C positiva.
• Uso concomitante de esteróides sistêmicos ou colírios esteróides. Isto é para evitar a imunossupressão que pode levar a complicações potenciais com vaccinia (vacinação primária). O uso de esteróides nasais, tópicos ou inalados é permitido.
• Participantes com alergia conhecida a ovos ou a compostos com composição química ou biológica semelhante ao PROSTVAC, ipilimumab ou nivolumab.
• Nenhum inibidor de checkpoint imunológico anterior (por exemplo, anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PDL1) é permitido.
• Outra doença intercorrente grave.
• Participantes com histórico de angina pectoris instável ou recém-diagnosticada, infarto do miocárdio recente (dentro de 6 meses após a inscrição) ou insuficiência cardíaca congestiva classe II IV da New York Heart Association.
• Participantes com doença autoimune significativa ativa ou potencialmente fatal se ativada.
• Participantes com cardiomiopatia clinicamente significativa que requerem tratamento.
• Participantes com toxicidades contínuas relacionadas a terapias anteriores direcionadas a proteínas co-reguladoras de células T (pontos de controle imunológico), como anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4, são excluídos
• Nenhuma transfusão de sangue ou hemoderivados dentro de 2 semanas e nenhum G-CSF ou GM-CSF dentro de 2 semanas antes do início da terapia experimental.

• Contra-indicação para biópsia ou prostatectomia (somente para coortes neoadjuvantes sequenciais):

  • Distúrbios hemorrágicos
  • válvula cardíaca artificial
  • PT/PTT maior ou igual a 1,5 em participantes sem anticoagulação. Participantes em anticoagulação (p. enoxaparina, anticoagulantes orais) são elegíveis independentemente de PT/PTT. Antes da biópsia, a anticoagulação será realizada de acordo com a prática padrão.

• Para participantes com contraindicação de câncer de próstata localizado para ressonância magnética:

  • Participantes com peso >136 kg (limite de peso para as mesas digitalizadoras)
  • Alergia ao agente de contraste de RM
  • Participantes com marcapassos, clipes de aneurisma cerebral, lesões por estilhaços ou dispositivos eletrônicos implantáveis
• Histórico de proctite por radiação (somente para coorte de CRPC inicial)